就在南雲猶豫不決之際，美軍的反擊已經開始。中途島的陸基飛機和航母艦載機相繼升空，分批對日軍機動艦隊發起攻擊。由於美軍飛行員缺乏協同作戰經驗，初期的攻擊效果並不理想，多波次攻擊均被日軍的戰鬥機和防空火力擊退，損失慘重。
但這些攻擊打亂了南雲艦隊的作戰節奏，迫使他不斷調整艦載機的掛載方案——先是準備對中途島發起第二波攻擊，掛載高爆炸彈；
隨後又接到美軍艦隊可能存在航母的情報，急忙下令更換魚雷，準備攻擊美軍艦隊。頻繁的掛載更換導致日軍航母甲板上堆滿了彈藥和燃油，秩序混亂，為後續的覆滅埋下了致命隱患。
上午10時左右，決定性的時刻到來。美軍“企業”號航母的33架“無畏”式俯衝轟炸機在中隊長麥克拉斯基的帶領下，成功突破日軍的防空警戒，出現在日軍“赤城”號和“加賀”號航母上空。
此時的日軍航母正處於最脆弱的狀態，甲板上擠滿了待飛的艦載機和卸下的彈藥，幾乎沒有防禦能力。美軍轟炸機投下的炸彈精準命中目標，“加賀”號航母被多枚炸彈擊中，甲板瞬間燃起大火，引爆了甲板下的彈藥庫，短短十幾分鐘內便失去戰鬥力，最終於當日下午沉沒。
“赤城”號航母也被一枚炸彈擊中，大火迅速蔓延，儘管船員奮力撲救，但火勢無法控製，山本五十六被迫下令將其擊沉。
與此同時，“約克城”號航母的17架俯衝轟炸機也發現了日軍“蒼龍”號航母，隨即發起攻擊。3枚炸彈準確命中“蒼龍”號，引發連環爆炸，大火和濃煙吞噬了航母，僅僅20分鐘後，“蒼龍”號便完全喪失戰鬥力，於傍晚時分沉沒。短短幾分鐘內，日軍機動艦隊的3艘核心航母被美軍一舉摧毀，戰局徹底逆轉。
6月4日下午，日軍僅剩的“飛龍”號航母發起了瘋狂的反撲。其艦載機分兩波對美軍“約克城”號航母發起攻擊，“約克城”號被兩枚魚雷和多枚炸彈擊中，艦體嚴重受損，失去動力，最終於6月7日被日軍潛艇擊沉。但“飛龍”號的反擊也暴露了自己的位置，美軍“企業”號航母隨即派出轟炸機群對其展開圍攻。“飛龍”號被4枚炸彈擊中，燃起熊熊大火，於6月5日淩晨沉沒。
6月5日，山本五十六得知機動艦隊4艘航母全部覆滅的消息後，深知敗局已定，無奈之下下令取消中途島作戰計劃，率領聯合艦隊殘餘兵力撤退。
美軍則乘勝追擊，擊沉日軍重巡洋艦“三隈”號，擊傷多艘其他艦船。6月7日，美軍徹底肅清了戰場，中途島海戰正式結束。
在這場戰役中，日軍損失慘重，共計被擊沉4艘航空母艦、1艘重巡洋艦，損失艦載機332架，陣亡官兵約3500人，其中包括大量經驗豐富的飛行員和水兵。而美軍僅損失1艘航空母艦、1艘驅逐艦，艦載機147架，陣亡官兵約307人。
中途島海戰的勝利，不僅守住了中途島這一戰略要地，更沉重打擊了日本海軍的有生力量，使其喪失了在太平洋戰場上的戰略主動權。
曆史上的中途島海戰成為太平洋戰爭的重要轉折點。在此之前，日本在太平洋戰場處於戰略進攻態勢，而此戰之後，日本被迫轉入戰略防禦，美國則開始掌握戰場主動權，逐步展開反攻。
此外，這場戰役充分展現了情報戰的重要性，美軍憑借密碼破譯獲得的情報優勢，成功彌補了兵力上的不足，為戰役勝利奠定了基礎。同時，航母及艦載機在海戰中的核心作用得到了充分體現，標誌著海戰模式從傳統的戰列艦對決進入了航母主導的時代。
老將把收到的電報遞給林毅後，林毅看了起來。日本聯合艦隊跟曆史上出動的兵力差不多，包括9艘航空母艦、10艘戰列艦、28艘巡洋艦、68艘驅逐艦、33艘潛艇以及約200艘運輸船在內的龐大兵力，搭載了超過800架艦載機。
戰術方麵山本五十六依然是將艦隊分為主力艦隊、機動艦隊、中途島攻擊艦隊和北方牽製艦隊等多個戰術群。
美國方麵尼米茲上將集中了新“約克城號“、“新企業號“、“新大黃蜂號“、“突擊者號“四艘重型航空母艦，9艘剛剛改裝完成的獨立級輕型航空母艦；
戰列艦方麵除了從珍珠港打撈並修複的賓夕法尼亞號、田納西號、馬裡蘭號、內華達號外，還有從大西洋艦隊抽調的北卡羅來納級戰列艦的北卡羅來納號與華盛頓號，“新墨西哥”級戰列艦“新墨西哥號”“密西西比號”和“愛達荷號”，“紐約”級戰列艦的“紐約號”和“得克薩斯號”，“懷俄明”級戰列艦的“懷俄明號”和“阿肯色號”；此外還有17艘巡洋艦、45艘驅逐艦和21艘潛艇，艦載機數量約860架，綜合實力跟美國人差不多。
這次日本的潛艇編隊提前在珍珠港附近海域密切監視美國的太平洋艦隊。跟曆史上不一樣的是，美國人還是先發現了日本聯合艦隊承擔主要空襲與製空任務的第一機動艦隊，並且對第一機動艦隊發動一次次攻擊，但是美國太平洋艦隊也被日本聯合艦隊的偵察機發現。
機動編隊的指揮官南雲忠一向聯合艦隊司令官山本五十六彙報後，日本聯合艦隊位於離珍珠港不遠的潛艇編隊和第一機動艦隊的航母編隊起飛的戰機對美國太平洋艦隊主力發動攻擊，山本五十六指揮的主力艦隊也隨後趕來增援。
在攻擊中日本聯合艦隊的潛艇發揮了重要作用，突破外圍防禦後發射的大量零式魚雷很多都準確命中美國太平洋艦隊主力艦。
航母起飛的戰機趁著美國太平洋艦隊忙於反潛和救援之際再次發動襲擊，四艘航空母艦第一時間就被日本戰機擊沉，輕型航空母艦編隊、戰列艦編隊也遭受到重創，又遭到山本五十六指揮的日本聯合艦隊主力編隊的戰列艦轟擊。
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