章武二年夏六月，東吳的陸遜在猇亭、夷陵一帶大破蜀兵。先主劉備敗退回白帝城，趙雲領兵據守。不久，馬良趕到，看到大軍已然慘敗，懊悔不已，將諸葛亮之前說的話，向先主奏明。先主長歎一聲，說道：“我要是早點聽丞相的話，也不至於落得今日這般慘敗！如今我還有什麼臉麵再回成都去見群臣呢！”於是傳下旨意，就在白帝城駐紮下來，並將館驛改名為永安宮。
有人來報，馮習、張南、傅彤、程畿、沙摩柯等人都為國事捐軀，先主悲痛萬分。又有近臣上奏說：“黃權率領江北的軍隊，投降魏國去了。陛下可以把他的家屬交給有關部門治罪。”先主卻說：“黃權被吳兵隔斷在江北岸，想要回蜀地卻無路可走，不得已才投降魏國，這是我辜負了他，並非他辜負我，為什麼要治他家屬的罪呢？”依舊下令供給黃權家屬祿米，好好贍養他們。
黃權投降魏國後，眾將帶著他去拜見曹丕。曹丕問道：“你如今歸降我，是想要效仿陳平、韓信嗎？”黃權流著淚上奏說：“臣深受蜀帝的厚恩，待遇十分優厚，他派臣督領各路軍隊駐紮在江北，卻被陸遜截斷了歸路。臣回蜀地沒路，投降東吳又做不到，所以才來投奔陛下。臣是敗軍之將，能免一死就已經很幸運了，哪裡還敢追慕古人的功績呢！”曹丕十分高興，於是封黃權為鎮南將軍，黃權堅決推辭，不肯接受。
忽然有近臣奏報：“有細作從蜀地來，說蜀主將黃權的家屬全都誅殺了。”黃權卻篤定地說：“我和蜀主推心置腹，彼此信任，他了解我的本心，一定不會殺我的家小。”曹丕也認同他的話。後人寫詩指責黃權道：“降吳不可卻降曹，忠義安能事兩朝？堪歎黃權惜一死，紫陽書法不輕饒。”
曹丕問賈詡：“我想要統一天下，是應該先攻打蜀國，還是先攻打吳國呢？”賈詡回答說：“劉備有雄才大略，再加上諸葛亮善於治理國家；東吳的孫權能洞察虛實，陸遜現在又屯兵在險要之地，隔著長江、湖泊，都很難倉促謀劃取勝。依臣看來，諸位將領當中，都沒有孫權、劉備的敵手。就算陛下憑借天威前去征討，也未必能有萬全的把握。眼下隻適合堅守，等待兩國發生變故。”曹丕說：“我已經派了三路大軍去討伐吳國，怎麼會有不勝的道理？”尚書劉曄說：“最近東吳的陸遜剛剛大破蜀兵七十萬，現在他們上下齊心，又有長江、湖泊的阻隔，很難倉促製服，而且陸遜足智多謀，必定有所準備。”曹丕質問：“你之前勸我討伐吳國，現在又勸諫阻止，這是為什麼？”劉曄解釋道：“時勢不同了。過去東吳多次被蜀國打敗，勢力受挫，所以可以攻打；如今他們大獲全勝，士氣高漲，不可輕易進攻。”曹丕說：“我心意已決，你不要再多說了。”於是率領禦林軍，親自前去接應三路兵馬。
很快，有哨探來報，東吳已經有了防備：派呂範領兵抵禦曹休，諸葛瑾領兵在南郡抵禦曹真，朱桓領兵在濡須抵擋曹仁。劉曄說：“既然東吳有了防備，去了恐怕也沒有好處。”曹丕不聽，帶兵出發了。
東吳將領朱桓，年僅二十七歲，卻極有膽略，孫權十分賞識他。當時朱桓在濡須督軍，聽說曹仁率領大軍去攻打羨溪，於是把所有的兵馬都調去防守羨溪，隻留下五千騎兵守城。忽然有消息傳來，說曹仁派大將常雕會同諸葛虔、王雙，率領五萬精兵，飛速向濡須城殺來。眾人聽了，都麵露懼色。朱桓手按寶劍，說道：“戰爭的勝負在於將領，而不在於兵力的多寡。兵法上說：客軍兵力是主軍的兩倍，主軍仍能戰勝客軍。如今曹仁千裡迢迢趕來，人馬疲憊不堪。我們和大家一起據守在高高的城牆上，南麵是大江，北麵背靠山險，以逸待勞，以主製客，這是百戰百勝的形勢。就算曹丕親自來，都不用擔憂，更何況是曹仁等人呢！”於是傳令下去，讓士兵們放倒軍旗，停止擊鼓，裝作無人守城的樣子。
魏將先鋒常雕，率領精兵來攻打濡須城，遠遠望去，城上看不到一個士兵。常雕催促軍隊快速前進，離城不遠時，一聲炮響，城上旌旗林立。朱桓橫刀躍馬而出，直取常雕。兩人交戰不到三個回合，朱桓手起刀落，將常雕斬於馬下。吳兵乘勢衝殺過去，魏兵大敗，死傷無數。朱桓大獲全勝，繳獲了無數的旌旗、兵器和戰馬。曹仁領兵隨後趕到，卻被從羨溪殺出的吳兵截擊。曹仁大敗而逃，回去拜見魏主，詳細奏明了大敗的經過。曹丕大驚失色。
正商議間，忽然有探馬來報：“曹真、夏侯尚包圍了南郡，卻被陸遜在城內設下伏兵，諸葛瑾在城外設下伏兵，內外夾攻，因此大敗。”話還沒說完，又有探馬報：“曹休也被呂範打敗了。”曹丕得知三路兵敗，長歎一聲，說：“我不聽賈詡、劉曄的話，果然遭遇了這樣的失敗！”當時正值夏天，瘟疫流行，馬步軍十有六七都染病身亡，曹丕隻好率領軍隊返回洛陽。從此，吳、魏兩國關係不和。
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再說先主劉備在永安宮，染病臥床，病情逐漸加重。到了章武三年夏四月，先主自知病入膏肓，又時常哭念關羽、張飛兩位弟弟，病情愈發沉重，兩眼昏花。他厭煩看到侍從的人，於是把左右都喝退，獨自躺在龍榻上。忽然，一陣陰風吹來，把燈吹得搖晃起來，滅了又亮。在燈影下，先主看到有兩個人站立在旁。先主發怒道：“我心緒不寧，讓你們退下，為什麼又來！”喝退他們，兩人卻不退。先主起身一看，站在上麵的是關羽，下麵的是張飛。先主大驚道：“二弟，你們原來還在？”關羽說：“我們不是活人，是鬼。上帝因為我們兄弟二人一生堅守信義，都敕命我們為神。哥哥和我們相聚的日子不遠了。”先主拉住他們大哭起來。忽然驚醒，卻不見了兩位弟弟。他立刻叫來侍從詢問，當時正是三更時分。先主歎息道：“我恐怕不久於人世了！”於是派遣使者前往成都，召丞相諸葛亮、尚書令李嚴等人，火速趕來永安宮，聽受遺命。
諸葛亮等人與先主的次子魯王劉永、梁王劉理，一同來到永安宮拜見先主，留下太子劉禪鎮守成都。諸葛亮趕到永安宮，看到先主病危，慌忙拜伏在龍榻之下。先主傳旨，請諸葛亮坐在龍榻旁邊，撫摸著他的後背說：“我自從得到丞相，才有幸成就帝業。沒想到我見識淺薄，不聽丞相的建議，才落得如此失敗。我悔恨成疾，恐怕死期不遠了。我的嗣子劉禪孱弱，不得不把大事托付給你。”說完，淚流滿麵。諸葛亮也流著淚說：“希望陛下好好保重龍體，不辜負天下人的期望！”
先主目光環顧四周，看到馬良的弟弟馬謖在一旁，便讓他暫且退下。馬謖退出去後，先主問諸葛亮：“丞相覺得馬謖的才能怎麼樣？”諸葛亮回答：“此人也是當世的英才。”先主卻說：“並非如此。我看這個人，言辭浮誇，超過實際才能，不能委以重任。丞相要仔細考察。”囑咐完，先主傳旨召眾臣進入殿內，取來紙筆，寫下遺詔，遞給諸葛亮，歎息道：“我沒讀過什麼書，隻略知大概。聖人說：鳥快要死的時候，叫聲是悲哀的；人快要死的時候，說的話是善意的。我本來想和你們一起消滅曹賊，複興漢室，可惜卻要中途分彆了。麻煩丞相把這遺詔交給太子劉禪，讓他不要把這些話當作平常之言。凡事還望丞相多多教導他！”諸葛亮等人哭著拜倒在地，說：“希望陛下調養好龍體！我們一定竭儘全力，報答陛下的知遇之恩。”
先主讓內侍扶起諸葛亮，一手擦著眼淚，一手握住諸葛亮的手，說：“我現在快要死了，有心裡話要告訴你！”諸葛亮說：“陛下有什麼聖諭？”先主哭著說：“你的才能是曹丕的十倍，一定能安定國家，成就大業。如果嗣子劉禪可以輔佐，你就輔佐他；如果他沒有才能，你可以自己做成都之主。”諸葛亮聽完，嚇得汗流浹背，手足無措，哭著拜倒在地說：“臣怎敢不竭儘全力，儘忠職守，直到死去！”說完，叩頭至流血。
先主又請諸葛亮坐在榻上，把魯王劉永、梁王劉理叫到跟前，囑咐道：“你們都要記住我的話：我死後，你們兄弟三人，都要像侍奉父親一樣侍奉丞相，不可怠慢。”說完，便讓兩位王爺一同拜見諸葛亮。兩位王爺拜完，諸葛亮說：“臣就算肝腦塗地，也難以報答陛下的知遇之恩！”先主對眾官說：“我已經把後事托付給丞相，讓嗣子像侍奉父親一樣對待他。你們都不可怠慢，不要辜負我的期望。”又叮囑趙雲：“我和你從患難中一路走來，沒想到要在此地分彆。你要念及我們的交情，時常照看我的兒子，不要辜負我的話。”趙雲哭著拜謝說：“臣怎敢不儘犬馬之勞！”先主又對眾官說：“你們這些官員，我不能一一囑咐，希望你們都要珍重自己。”說完，先主駕崩，享年六十三歲，這一天是章武三年夏四月二十四日。杜甫曾寫詩感歎：“蜀主窺吳向三峽，崩年亦在永安宮。翠華想像空山外，玉殿虛無野寺中。古廟杉鬆巢水鶴，歲時伏臘走村翁。武侯祠屋長鄰近，一體君臣祭祀同。”
先主駕崩，文武百官無不悲痛萬分。諸葛亮率領眾官護送先主的靈柩返回成都。太子劉禪出城迎接靈柩，將其安置在正殿之內。舉行完哀悼儀式後，打開宣讀遺詔。遺詔寫道：“我剛生病的時候，隻是得了痢疾，後來又轉成其他病症，恐怕難以痊愈。我聽說人活到五十歲，不算短命。如今我已經六十多歲，死又有什麼遺憾呢？隻是掛念你們兄弟。要努力啊！努力啊！不要因為壞事小就去做，也不要因為好事小就不去做。隻有賢德的人，才能讓人心服。你們的父親德行淺薄，不值得你們效仿。你們要和丞相一起做事，把他當作父親一樣，不可懈怠！不要忘記！你們兄弟要努力上進，追求顯達。這是我最後的囑托！”群臣讀完遺詔。諸葛亮說：“國家不能一日無君，請立嗣君，以繼承漢室的正統。”於是立太子劉禪為皇帝，改元建興。加封諸葛亮為武鄉侯，兼任益州牧。將先主安葬在惠陵，諡號為昭烈皇帝。尊皇後吳氏為皇太後；追諡甘夫人為昭烈皇後，糜夫人也追諡為皇後。對群臣進行升遷賞賜，大赦天下。
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很快，魏軍探聽到這些消息，報告到中原。近臣奏知魏主曹丕。曹丕大喜，說：“劉備已經死了，我沒有後顧之憂了。為什麼不趁著他們國中無主，起兵討伐呢？”賈詡勸諫道：“劉備雖然死了，但一定會把後事托付給諸葛亮。諸葛亮感激劉備的知遇之恩，一定會儘心儘力，扶持嗣主。陛下不可倉促討伐。”正說著，忽然有一人從班列中挺身而出，說道：“不趁此時進兵，更待何時？”眾人一看，原來是司馬懿。曹丕十分高興，便向司馬懿詢問計策。司馬懿說：“如果隻出動中原的軍隊，很難迅速取勝。必須動用五路大軍，四麵夾攻，讓諸葛亮首尾不能相顧，然後才能圖謀成功。”曹丕問是哪五路，司馬懿說：“可以寫一封信，派使者前往遼東鮮卑國，拜見國王軻比能，用金帛賄賂他，讓他發動遼西羌兵十萬，先從旱路攻打西平關，這是一路。再寫一封信，派使者帶著官誥賞賜，直接前往南蠻，拜見蠻王孟獲，讓他起兵十萬，攻打益州、永昌、牂牁、越嶲四郡，從南麵進攻西川，這是二路。再派使者前往東吳，與他們修好，答應割讓土地，讓孫權起兵十萬，攻打兩川峽口，直接奪取涪城，這是三路。還可以派使者到投降的將領孟達那裡，讓他發動上庸兵十萬，向西攻打漢中，這是四路。最後命令大將軍曹真為大都督，領兵十萬，從京兆直接出兵陽平關，奪取西川，這是五路。五路大軍共五十萬，同時並進，諸葛亮就算有薑子牙那樣的才能，又怎麼能抵擋呢？”曹丕大喜，隨即秘密派遣四名能言善辯的官員作為使者出發，又任命曹真為大都督，領兵十萬，直奔陽平關。此時，張遼等一班舊將，都已封為列侯，分彆在冀、徐、青以及合淝等地，據守關津隘口，所以不再調用。
蜀漢後主劉禪，自從即位以來，舊臣中有很多人因病去世，這裡就不一一細說了。凡是朝廷的選拔製度、錢糧事務、訴訟案件等，都由諸葛丞相裁決處理。當時後主還沒有立皇後，諸葛亮和群臣上奏說：“已故車騎將軍張飛的女兒十分賢德，十七歲了，可以納入宮中，立為正宮皇後。”後主劉禪隨即采納了這個建議。
建興元年秋八月，忽然傳來邊境急報：“魏國調遣五路大軍，前來攻打西川。第一路，由曹真擔任大都督，起兵十萬，進攻陽平關；第二路，是反叛將領孟達，帶領上庸兵十萬，進犯漢中；第三路，是東吳孫權，出動精兵十萬，奪取峽口，準備入川；第四路，是蠻王孟獲，發動蠻兵十萬，進犯益州四郡；第五路，是番王軻比能，率領羌兵十萬，進犯西平關。這五路軍馬，來勢洶洶，十分厲害。”消息已提前報告給丞相諸葛亮，然而不知為何，諸葛亮一連數日都沒有出來處理政事。
後主劉禪聽聞此事，大驚失色，立即派遣近侍帶著聖旨，宣召諸葛亮入朝。使者去了半天，回來報告說：“丞相府的人說，丞相染病，無法出門。”後主愈發慌張。第二天，又命令黃門侍郎董允、諫議大夫杜瓊，前往丞相臥榻前，稟報這一重大軍情。董允和杜瓊二人來到丞相府前，卻都被擋在門外，無法進入。杜瓊焦急地說：“先帝將後主托付給丞相，如今主上剛剛登基，就遭遇曹丕五路大軍侵犯邊境，軍情萬分緊急，丞相為何稱病不出？”過了許久，門吏傳達丞相的命令，說：“丞相病體稍有好轉，明天一早會到都堂商議大事。”董允和杜瓊二人無奈，隻得歎息著回去了。
第二天，眾多官員又來到丞相府前等候。從清晨一直等到傍晚，仍不見諸葛亮出來。官員們心中惶恐不安，隻能紛紛散去。杜瓊入宮，向後主奏報說：“請陛下親自前往丞相府，詢問應對之策。”後主隨即帶領眾多官員進宮，向皇太後啟奏此事。太後大驚，說道：“丞相為何如此行事？這有負先帝托付的心意啊！我應當親自前往。”董允上奏說：“娘娘不可輕易前往。我料想丞相必定有高明的見解。暫且先讓主上前往。如果丞相有所怠慢，再請娘娘在太廟中召見丞相詢問，也為時不晚。”太後聽從了董允的建議。
次日，後主劉禪親自乘車前往丞相府。門吏看到皇帝駕到，慌忙伏地跪拜迎接。後主問道：“丞相在哪裡？”門吏回答：“不知道丞相在哪裡。隻接到丞相的命令，要擋住百官，不許擅自進入。”後主於是下車，步行獨自進入第三重門，隻見諸葛亮獨自倚著竹杖，在小池邊觀賞魚兒。後主在後麵站立了許久，才緩緩說道：“丞相可安好？”諸葛亮回頭一看，見是後主，急忙扔掉竹杖，伏地跪拜說：“臣罪該萬死！”後主扶起諸葛亮，問道：“如今曹丕分兵五路，侵犯邊境，形勢十分危急，相父為何不肯出府處理政事？”諸葛亮大笑起來，扶著後主進入內室坐定，上奏說：“五路兵馬前來，我怎麼會不知道。我並非在觀魚，而是在思考應對之策。”後主急切地問：“那該怎麼辦呢？”諸葛亮說：“羌王軻比能、蠻王孟獲、反叛將領孟達、魏將曹真這四路兵馬，我都已經設法讓他們退兵了。隻剩下孫權這一路兵馬，我也有了退兵的計策，但需要一位能言善辯之人作為使者前往東吳。隻是還沒有找到合適的人選，所以正在深思熟慮。陛下何必為此擔憂呢？”
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後主聽了，又驚又喜，說道：“相父果然有鬼神莫測的神機妙算啊！我想聽聽退兵的策略。”諸葛亮說：“先帝將陛下托付給我，我怎敢有絲毫懈怠。成都的眾多官員，都不懂得兵法的精妙之處，關鍵在於讓人難以捉摸，怎能輕易泄露呢？我早就知道西番國王軻比能會帶兵進犯西平關。我考慮到馬超祖祖輩輩都是西川人，向來深得羌人之心，羌人把馬超視為神威天將軍。我已經事先派遣一人，連夜快馬送去檄文，讓馬超緊緊守住西平關，埋伏下四路奇兵，每天輪流值守，用兵力抵禦羌兵。這一路不必擔憂了。還有南蠻孟獲帶兵進犯四郡，我也火速傳檄文，派魏延帶領一支軍隊，一會兒從左邊出擊，一會兒從右邊出擊，采用疑兵之計。蠻兵隻憑借勇猛，他們生性多疑，如果看到疑兵，必定不敢貿然前進。這一路也不足為懼了。我又知道孟達帶兵從漢中出發。孟達與李嚴曾結下生死之交。我回成都時，留下李嚴守永安宮。我已經寫了一封信，假裝是李嚴的親筆信，派人送給孟達。孟達必然會借口生病不出，從而延誤軍心動搖軍心。這一路同樣不用擔心了。再者，知道曹真帶兵進犯陽平關。此地地勢險峻，易守難攻，我已經調派趙雲帶領一支軍隊守住關隘，並不出戰。曹真如果看到我軍不出戰，過不了多久自然會退兵。這四路兵馬都不足為憂。我還擔心不能完全確保萬無一失，又秘密調派關興、張苞二將，各帶領三萬兵馬，屯紮在緊要之處，作為各路的救應。這幾處的調遣安排，都沒有經過成都，所以沒有人察覺。隻有東吳這一路兵馬，不一定會輕易行動。如果他們看到四路兵馬取勝，川中局勢危急，必然會前來進攻；要是四路兵馬失利，他們怎麼會輕易出兵呢？我料想孫權念及曹丕曾派三路大軍侵犯東吳的仇怨，必定不會聽從曹丕的話。即便如此，還是需要一位能言善辯的使者，直接前往東吳，向他們闡明利害關係，這樣就能先讓東吳退兵。那麼其他四路兵馬，又有什麼可擔憂的呢？隻是還沒有找到出使東吳的合適人選，所以我才猶豫不決。哪裡用得著陛下親自前來呢？”後主說：“太後也想來見相父。如今我聽了相父的話，如同大夢初醒。還有什麼可擔憂的呢！”
諸葛亮與後主一起喝了幾杯酒，然後送後主出府。眾多官員都在門外環繞站立，看到後主麵帶喜色。後主告彆諸葛亮，登上禦車回朝。眾人心中都疑惑不解。諸葛亮看到眾官員中，有一人仰頭大笑，臉上也露出喜悅之色。諸葛亮一看，此人是義陽新野人，姓鄧，名芝，字伯苗，現任戶部尚書，是漢朝司馬鄧禹的後人。諸葛亮暗中派人留住鄧芝。官員們都散去後，諸葛亮請鄧芝到書院中，問鄧芝：“如今蜀、魏、吳三國鼎立，若要討伐兩國，實現一統天下、中興漢室的大業，應當先攻打哪個國家？”鄧芝說：“依我愚見，魏國雖然是漢朝的逆賊，但其勢力龐大，短期內難以撼動，應當慢慢謀劃。如今主上剛剛登基，民心尚未安定，應當與東吳聯合，結為唇齒相依的關係，消除先帝與東吳的舊怨，這才是長久之計。不知丞相意下如何？”諸葛亮大笑道：“我已經思考很久了，隻是一直沒有找到合適的人選。今天終於找到了！”鄧芝問：“丞相找這個人有什麼用呢？”諸葛亮說：“我想派人前往東吳，與他們結盟。你既然能明白我的意思，必定能不辱使命。出使東吳的重任，非你莫屬。”鄧芝說：“我才疏學淺，恐怕難以擔當此任。”諸葛亮說：“我明天奏明天子，就請伯苗你走一趟，千萬不要推辭。”鄧芝答應後便退下了。到了第二天，諸葛亮奏準後主，派鄧芝前往東吳勸說孫權。鄧芝拜彆後主，朝著東吳方向出發。正是：吳人方見乾戈息，蜀使還將玉帛通。不知道鄧芝此次前往東吳結果如何，且看下文分解。
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