明萬曆年間，金華府有書生姓柳名臨淵，字子湛，乃寒門子弟，寓居城西古刹溫書。寺名寶積，梁柱傾頹，梵音久絕，唯老衲一人並啞仆守之。是歲秋闈在即，臨淵日夜秉燭苦讀，常至三更。
一夜忽聞扣門聲，啟扉見一女子跌撲階前，素衣染血，雲鬢散亂。臨淵秉燭照之，竟有殊色，眸含秋水，唇綻櫻顆。女子泣曰：“奴家陳氏，原係姑蘇人氏，隨父赴任途中遭山匪劫掠，父母皆殞，奴冒死逃脫，願乞暫避。”臨淵見其楚楚，心生惻隱，乃引至東廂空室，取舊裳與易，奉粥食之。
自此陳氏居寺中，旦暮侍奉筆墨，紅袖添香。臨淵初尚恪守禮法，然日久情動，每見其纖腰嫋娜，幽香襲人，輒心神搖曳。某夜雷雨大作，陳氏惶惶叩門，雲懼霹靂聲，臨淵終不能自持，遂成雲雨之歡。
然自狎昵後，臨淵日漸羸弱。先是目下青黑，繼而咳血不止。寺中老衲名了塵者，嘗窺陳氏，密語臨淵曰：“此女眉間隱有黑氣，恐非善類。”臨淵惑於美色，反斥僧人多事。
重陽前夕，臨淵咳血昏厥，朦朧間見陳氏背身對鏡，執筆描畫。窺之，竟見其揭下人皮，麵皮之下乃青麵獠牙，目如銅鈴，正以彩筆細繪人皮！鬼察覺回首，露齒而笑：“郎君既見，妾不複藏矣。”臨淵駭極而絕。
及醒，已在了塵禪房。老衲歎曰：“斯乃畫皮鬼也，專食人心。今取君心頭精血已七成，再三日必亡。”臨淵伏地泣求。了塵曰：“此鬼道行甚深，老衲僅能暫封其行動。城南有酆道士，善捉妖，然性情乖張，求之甚難。”
臨淵強撐往謁。酆道士居廢觀中，鶴發雞皮，狀若瘋癲。聞所求，嗤曰：“世間癡兒儘為色所迷，死不足惜！”臨淵長跪終日，道士乃擲一拂塵曰：“此鬼乃百年前冤死者所化，怨氣凝結，尋常法器難傷。唯有用其本體人皮，方可製之。”
當夜月晦，道士作法困住東廂。但聞淒厲尖嘯，陳氏破窗而出，麵容半為人顏半是鬼相。道士擲符咒，皆被黑氣吞噬。危急間，啞仆突從暗處衝出，將朱砂潑灑鬼身——原來了塵早令其暗中準備。鬼物慘嚎聲中，臨淵憶起道士囑托，冒死衝入室內，果見榻底藏有畫皮卷軸。
正欲取之，那畫皮忽自行展開，浮現無數扭曲人臉，皆泣訴冤情。臨淵恍然知此鬼乃百名冤女精魄所聚，非尋常邪祟。遲疑間，鬼已掙脫桎梏撲至。千鈞一發時，臨淵咬指血染畫皮，竟使鬼物哀嚎倒退——原來其仍存一絲善念，不忍傷恩主。
道士趁機布下天羅地網，卻見畫皮自行焚毀，鬼物漸透明，淒然道：“妾本蘇州太守女，父遭構陷，滿門女眷被販為妓，皆自儘而亡。怨氣相聚成此形骸，今得郎君真情淚，怨可解矣。”言畢化作青煙散去，地上唯餘骨釵一枚。
臨淵攜釵歸，大病三月。愈後赴試，竟中舉人。次年春闈途經蘇州，偶聞古井現百具女骨，乃捐資厚葬。當夜夢陳氏來謝，雲已轉生。然臨淵終身不娶，常對骨釵獨語。人皆道其癡，殊不知每至夜半，鏡中可見女子身影立其身後，輕柔撫其鬢發——原來怨氣雖消，執念猶在，竟以精魄附釵上，永隨君側。
越三年，臨淵選授錢塘縣丞。赴任途中宿於驛館，夜半聞隔壁有啜泣聲。窺之見一老嫗對燈縫皮，針線過處，人皮漸成少婦容貌。臨淵駭退，忽覺懷中骨釵發燙。次日詢驛卒，雲此屋常鬨鬼，凡宿者必夢亡親召魂。臨淵方知雖畫皮已滅，世間邪術未絕。
錢塘任上，有富商趙某續弦娶美婦胡氏。未幾，趙家頻出怪事：婢女夜夜見夫人對鏡梳頭，鏡中卻是骷髏。臨淵因前緣，暗查之。見胡氏額貼花黃，正是昔年畫皮鬼所用符咒樣式！乃密訪酆道士，道士雲：“此名‘畫皮蠱’，乃邪道用橫死者皮煉就，附以精怪，專害人性命奪其財。”
臨淵設局擒之，胡氏果現原形——竟是一張完整人皮，內裹黑氣。道士作法時，人皮突裂，飛出百隻血蛾，撲咬觀者。混亂中臨淵被血蛾叮咬，臂上現朱砂痕，漸成女子麵龐，夜夜作痛啼哭。
道士曰：“此謂皮咒，須尋施術者解之。”順藤摸瓜，竟查至致仕京官李侍郎府。其府中常有無名美婢出現，而朝中政敵多暴斃，死者皆失麵皮。臨淵協錦衣衛暗查，發現李府密室藏百張人皮，俱是豔女形狀！
原來李侍郎乃邪教長老，以人皮養蠱，操縱皮偶刺探機密、鏟除異己。決戰夜，李侍郎撕下麵具，竟也是畫皮——其本尊早被替換，真身恐已遇害。惡戰間，臨淵臂上皮咒反成護身符，吸收邪法反噬其主。
烈火焚宅，百張人皮齊嘯，聲震全城。臨淵救出被囚女子，卻發現她們皮下皆空，五臟早被掏空製成蠱器！唯一年幼歌姬幸存，雲邪教總壇在東海孤島。臨淵辭官泛海，誓要鏟除根源。
航海月餘，見黑雲籠罩之島。島上竟有繁華市鎮，居民皆戴人皮麵具，笑顏僵硬。臨淵偽作客商混入，見集市公然叫賣“皮囊”，富貴者竟可購少女全身人皮披掛，瞬間返老還童！
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暗訪得知島主號“皮菩薩”，據傳是唐代遺仙，實乃千年畫皮妖。其座下四大長老：抽筋手、剔骨匠、縫皮娘、描容師，專事人體改造。島心聖殿中供奉“萬皮圖”，乃用九百九十九張人皮拚成的輪回陣圖，欲湊足千數則功成圓滿，可禍亂人間。
臨淵聯合被擄誌士，欲毀陣圖。然皮菩薩神通廣大，能同時操控百張人皮作戰。惡鬥中，臨淵夥伴接連被剝皮製成傀儡。危急時，懷中骨釵突放光華，陳氏殘魂現形，泣訴皮菩薩正是當年害其全家的仇人——前朝東廠督公曹靜忠，借畫皮邪術延壽至今！
新仇舊恨交織，臨淵冒死衝入陣眼。卻見萬皮圖中心空缺，正是預留之主位。皮菩薩笑曰：“候君多時矣！爾身負畫皮咒印，又得冤魂加持，乃最佳主皮。”方知一切皆是局：從金華遇鬼至錢塘查案，皆為培養合適“皮胚”。
臨淵寧死不從，自戕欲毀肉身。千鈞一發間，酆道士乘鶴而來——原其乃龍虎山棄徒，專為清理門戶而來。師兄弟血戰，道士終以性命催動雷法，劈毀萬皮圖。皮菩薩遭反噬，百張人皮反裹其身，成巨大肉繭。
臨淵幸得殘存誌士相救，駕船逃離。回望孤島沉沒，海麵浮起無數人皮，隨波逐浪如地獄繪卷。歸途每夜夢魘，覺身上皮膚躁動不安，對鏡常見異樣紋路。醫者雲是心疾，然某日沐湯時，忽見背部皮膚自行褶皺，漸成鬼臉輪廓！
返金華修養，舊刹寶積寺竟香火鼎盛。了塵早已圓寂，新住持號“皮骨禪師”，稱能用皮咒治病。臨淵往觀，見禪師果有異能：撫患者頭頂，即褪下病皮換新膚。然被治者皆成行屍走肉，唯聽禪師號令。
臨淵識破妖人繼業，欲揭發卻反被誣為妖孽。衙役擒拿時，其背皮驟裂，飛出當日所中血蛾，螫人即傳皮咒！頓時全城大亂，中咒者互相撕扯皮膚，滿街血人奔逃。皮骨禪師現出原形，竟是東海漏網長老“縫皮娘”。
原來邪教早有預備，借臨淵為“毒囊”散播皮咒。臨淵悲憤交加，憶起酆道士臨終所傳秘法：以自身為器，吸儘皮咒。遂登鐘樓誦咒，引萬千血蛾歸身。頃刻皮開肉綻，成血人墜地。
縫皮娘欲取臨淵完皮，忽天降大雪——竟是骨釵中陳氏殘魂引動天地異象。冰雪凍住血蛾，臨淵得隙，抱妖人躍入熔爐同焚。火中聞淒厲哀嚎，見無數人皮灰飛煙滅。
劫後餘生，臨淵全身纏帛，狀若木乃伊。然皮咒雖除，邪根未絕。每至梅雨時節，傷處便癢痛難忍，需用特製藥膏壓製。有遊方郎中贈古方，雲須取晨露、暮霞、童貞血並百年桃木灰調製。臨淵依方製藥，卻發現藥膏漸滲入皮肉，形成金色脈絡！
某夜雷雨，舊傷迸裂，剝落繃帶下竟現金絲編織般的皮膚！鏡中容顏恍若重生，卻隱隱透出非人之相。更駭人是，可感知城內他人病痛——原是藥膏中混入邪教聖物“萬皮膏”，竟使臨淵成為活體皮咒之源。
自此踏上追尋解方之路，跋涉山川。訪苗疆蠱師、問道昆侖仙、求南海佛牙，終在吐蕃密寺得悉：欲徹底解脫，須往幽冥取“地藏皮卷”。乃設陣開陰路，直下九泉。
黃泉路上見百鬼夜行，皆披人皮遊蕩。判官告曰：“自陽間畫皮術盛行，陰司秩序大亂。惡鬼竊投胎皮囊，善魂反困枉死城。”臨淵助平亂，得見地藏。菩薩雲：“皮相本空，爾執念太深方招此劫。”賜淨皮聖水，卻需曆經九世輪回方可洗淨。
臨淵甘入輪回，每世皆受剝皮之苦：或生為鞣皮匠，或轉世畫師，甚至成披甲戰士遭剝皮實草。第九世墮畜生道為羔羊，年終被宰，皮製鼓麵。某日聞經幡聲，豁然開悟——原來皮肉雖痛，真靈不滅，何懼百劫千難？
第十世重生為小沙彌，早慧通佛理。主持驚其能誦《地藏經》，額有金色紋路。年十六閉關，三年後出關，膚若嬰孩，目含慈悲。遂雲遊四方，專解皮相之惑。
某日渡江救起投水少女，其因貌醜遭棄。臨淵——今稱“金膚僧”——撫其頂曰：“美醜皆皮囊，觀心不觀相。”少女抬首，竟現出陳氏容顏！原來地藏感其誠，許殘魂轉世續緣。然此世她為貧家醜女，且壽僅十九。
僧人攜少女隱居深山，采藥製藥。嘗以身試毒，膚色變幻如虹。少女十九歲臨終前，金膚僧割腕取金血喂之，竟使其脫胎換骨，醜陋儘褪。然僧人自此枯萎，坐化時全身金皮蛻如蟬殼，風中碎為金粉。
村民收金粉和泥塑像，成“金膚菩薩”。百年來香火不絕，尤靈驗於治皮膚惡疾。然每逢陰雨，像身滲出血珠；有膽大者刮金粉入藥，則夜夜聞剝皮聲——原是大慈悲伴大恐怖，超度未儘，永鎮此間。
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