就在國共兩黨爭論不休，紛紛擾擾之時，日軍可不會客氣。5月初日軍第11軍橫勇調集第3、第13、第39師團、獨立混成第17旅團以及配屬的第34、第40、第58、第68師團各一部，總兵力共約10萬人，戰機100餘架，發動了鄂西會戰。橫山勇精心策劃了針對安鄉、枝江、公安以及宜昌西部的三階段作戰計劃。日軍此次采取的是聲東擊西、逐次蠶食的作戰方針，企圖以優勢兵力逐次消滅第6戰區主力。
第6戰區根據日軍的進攻路線，調集30萬國軍防禦，其中川軍王瓚緒的29集團軍、黃埔嫡係部隊構成的10集團軍和吳奇偉的江防軍分彆守衛安鄉、枝江、公安及石牌要塞，王耀武的74軍精銳和土木係第79軍作為預備隊隱蔽部署在慈利、石門山區一帶。
第一階段作戰，日軍集結第3師團，混成第17旅團、小柴支隊第40師團2個大隊）、戶田支隊第40師團2個大隊）、針穀支隊第34師團2個大隊）5萬餘人於5月5日開始發起對洞庭湖以西安鄉、南縣地區的進攻。國軍第29集團軍第73軍3個師，在安鄉、南縣、茅草街、華容地區利用湖沼河流與敵激戰、周旋。雙方都竭儘了全力，激戰2日，第73軍擊斃了混成第17旅團第90大隊大隊長長舛尾芳治，戶口支隊第40師團234聯隊第2大隊大隊長安村修山，擊斃日軍2000餘人，第73軍第15師、第77師也傷亡過半。日軍推進至鬆滋河，第73軍堅持到9日下午，往常德方向撤退。日軍占領安鄉、南縣，第一階段戰鬥結束。
日軍留下小柴支隊、戶田支隊，做出進攻常德、澧縣的態勢，主力向北轉進。12日第3師團從安鄉北出發向鬆滋方向發起進攻，混成第17旅團，針穀支隊向公安進攻，彌駝寺鬆本支隊第13師團65聯隊第2大隊）也向公安進攻。第87軍第118師、第43師在公安及以南地區與日軍激戰。北路第13師團主力與野汫支隊第58師團3個大隊）橫渡長江，第49軍阻擊，中美航空隊150架飛機與日軍航空兵進行激烈空戰，擊落日機17架，中美聯合航空隊，杜立特轟炸機群轟炸了日軍炮兵陣地、渡江的日軍，造成日軍重大傷亡。機群還再次轟炸了日軍宜昌、武漢的機場和停留在宜昌的輪船。但日軍還是突破了長江防線繼續向西南進攻，與第49軍年牟廷芳部激戰，北路日軍試圖切斷鬆滋河以西國軍退路，圍殲高卓東第87軍。激戰至13日晚日軍攻破118師防線占領孟溪鎮繼續向北攻擊。第87軍高卓東部有被圍的風險，於是選擇放棄公安撤退至西齋以西地區，公安被日軍占領。
北路日軍也占領洋溪、枝江，第49軍撤往漁洋關至長陽資西一線。第87軍撤往暖水街、劉家場、茶園寺以西山地。日軍第3師團攻陷鬆滋。日軍第二階段作戰完成，橫勇鑒於中美航空隊壓力又調集了150架飛機到武漢一帶，準備奪取製空權。
第6戰區司令長官陳誠也趕到了鄂西指揮作戰。17日日軍第三階段作戰開始，野汫支隊從洋溪發起攻擊，攻入宜都西側地區，21日第3師團從茶園寺出發向北進攻防衛長陽、石牌關的江防軍。第13師團進攻漁洋關，攻占漁洋關後向北進攻江防軍後側背。第39師團渡過長江合擊長陽，攻占長陽後進攻石牌。日軍各部以石牌要塞為目標攻擊前進。24日日軍第39師團進抵西流溪，第3師團在長陽，第13師團攻占都鎮灣，日軍3個師團均到達清江南北兩岸地區。野地支隊從宜昌出發向石牌以南突進，準備繞道石牌以西，切斷國軍石牌部隊後路。此時宜昌僅剩的11條輪船順江而下，進入長江中下遊。此外南部占領公安的混成第17旅團佯攻僼縣、常德，主力佯攻僼縣的日軍又分出一部與在僼縣西部山區的第23師形成對峙，混成第17旅團留在此地，主要是為防衛攻擊石牌日軍各部隊後方安全。第79軍出擊殲滅日軍佯攻常德的1000餘日軍後，進抵石門。25日日軍北線第13師團、第3師團、第39師團、野地文隊向石牌發起總攻，與第18軍、第32軍在石牌周邊激戰。26日第79軍向北出擊漁洋關，驅離漁洋關之敵後向長陽發起進攻。第74軍消滅澧縣以西與第23師對峙的混成第17旅團一部，擊潰王家廠日軍混成第17旅團主力，日軍退守公安。第74軍分成二路，一路往東準備收複公安，主力往枝冮、鬆滋方向進攻，準備圍殲北路日軍。
北線進改的日軍受到重大傷亡，第18軍、第32軍損失也不小。中日兩軍航空隊再次發生激戰，中美航空隊取得空戰勝利，擊落日日機20架。27日夜江防軍司令吳奇偉下令撤退至木校溪、曹家畈、石牌一線。日軍開始攻擊第18軍第11師胡璉把守的石牌關，兩軍在高家堰、南林坡、曹家畈、天台觀發生激戰。11師利用有利地形死戰不退。31日日軍見久攻石牌不下，擔心後路被斷，橫山勇令撤退。
陳誠見日軍開始撤退，命令國軍全線發起反攻，中美航空隊、杜立特轟炸機群參與反擊。6月2日國軍在磨市包圍了第13師團104聯隊第2大隊、在宜都包圍了第13師團第65聯隊，第39團233聯隊。橫山永大驚，立即命令日軍停止撤退，已過長江的部重新調頭渡過長江，解救被圍的部隊。中美聯合航空隊，杜立特轟炸機群掃射和轟炸過江的日軍，並協助國軍進攻被圍的日軍。第13師團104聯隊第2大隊被殲滅，第13師團65聯隊、第39師團第233聯隊殘部雖被日軍救出，但人員傷亡過半。
獨立混成第17旅團也準備北上救援，途經磨盤洲西南的裴李橋培驢橋）時，與74軍第51、第58師遭遇。該旅團幾乎被全殲，第6戰區部隊收複所有曾一度被日軍侵占的地方，雙方恢複會戰開始前的態勢，鄂西會戰結束。
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