魏公子死後，呂不韋派大將蒙驁率兵攻打魏國，一鼓作氣攻取魏國二十多座城邑，並設置了秦東郡。使與秦國為鄰的諸侯國無不膽戰心驚，無時不刻擔心秦的虎狼之師打到自己的家門，決定再一次聯盟討伐秦國。
秦始皇六年，韓國，魏國，趙國，衛國，楚國。五國聯軍攻打秦國，因這次聯盟，沒有了魏公子的指揮，作戰缺少謀略。攻占了壽陵邑，秦隨即派兵攔截，阻擋了聯軍的進程，聯軍便沒有了章法。秦又派精兵強將攻打衛國，衛君棄城而逃，帶領他的宗族遷居到野王，憑借山勢險峻，擋住了秦軍攻勢。其他四國敗退，五國聯軍攻秦失敗。秦始皇七年，大將蒙驁攻打汲邑時戰死。
身為皇太後的趙姬不知自重，寵幸假宦官嫪毐，在宮中與之私通。因太後喜歡，對嫪毐賞賜特彆豐厚。太後不知廉恥，沒多久便懷孕在身。太後寡居竟然懷孕，這可不是一個小問題，恐怕彆人知道，就假稱占卜居住在這裡不吉利，需要換一個環境來躲避一下，於是太後移居到雍地的宮殿中居住。
嫪毐得到太後寵幸之後，總是親隨太後不離左右，事事都由嫪毐做決定，並封為長信侯，朝廷賞賜給他山陽的土地，做為他的食邑。又把河西太原郡做為嫪毐的封國。嫪毐做了太後的大總管。一時間成為新貴族，嫪毐的家人也都跟著沾了光，家中的奴仆就有幾千人，那些為求得官職來嫪毐家當門客的多達一千餘人。
太後在雍地宮殿中，偷偷為嫪毐生下兩個兒子，都把他們隱藏起來，並與嫪毐商議說：若是秦始皇死後，就立嫪毐的兒子繼位。秦始皇九年，有人告發嫪毐為假宦官，實則是太後的男寵。秦始皇問訊左右大臣，左右大臣並不知情。為了把事情弄清楚，秦始皇假裝去雍地祭天。
嫪毐聽說秦始皇帶著人馬向雍地進發，以為事情敗露了，便與親信同黨密謀如何應對，同黨親信說：始皇親臨雍地，怕是要凶多吉少，我們應該趁始皇不備，出其不意殺死他，我們就贏了。
嫪毐盜用太後的大印，調集京城軍隊及秦始皇衛隊，官家騎士，戎翟首領及自己的家臣，在蘄年宮造反。秦始皇得知後，便命令昌平君，昌文君發兵攻打嫪毐。雙方戰於鹹陽，殺死嫪毐叛軍數百人，嫪毐等人戰敗逃走。始皇當即通令全國，懸賞捉拿嫪毐等人。
秦軍派輕騎兵追上嫪毐等人，將他們全部活捉。秦始皇對平叛有功將領予以獎賞。因嫪毐叛亂被牽連的二十多人被斬首，嫪毐被車裂示眾。秦始皇將嫪毐家三族人全部殺死，又殺了太後所生的兩個兒子，並把太後遷到雍地居住。嫪毐家的食客們都被沒收家產，遷往蜀地。
秦始皇八年，始皇弟弟長安君成蟜率領軍隊攻打趙國，因給養問題對王兄不滿，便使性子在屯留造反了。秦始皇接到報告，氣的哭笑不得，心裡罵這個弟弟太不爭氣。既然造反了，就得平叛。
秦始皇忙調兵遣將前去平叛，當平叛大軍到了屯留，成蟜手下兵士逃跑的沒有多少了，隻有成蟜的親信死黨拚死抵抗，來保衛成蟜。平叛大軍將這些死黨全部殺死，成蟜被活捉，被秦軍押回鹹陽。屯留因平叛成為戰場，平叛結束了，屯留已成為一片廢墟，秦軍將屯留的老百姓遷往臨洮，有不聽從命令的，以叛軍之名處死。
秦始皇有一股無名之惱火不知向哪出，先是自己的弟弟背叛了自己，一支精銳之師被自家乾掉了。隨後便是母後與嫪毐私通，使自己的顏麵掃地。更有甚者竟與嫪毐私生孽子，讓天下人所恥笑。而母後卻與嫪毐密謀篡位，終於走向反叛的道路，而自取滅亡。
秦始皇處理平定了嫪毐的反叛事件，把母後貶謫到雍地，決心不再與母後相見。而做為國君的秦始皇每日都要處理政務，沒完沒了的政務，讓他暫時忘記了那些不愉快的事。大臣們每日都戰戰兢兢的做事，生怕出什麼事故引火燒身。
齊國使臣茅焦知到了貶謫太後的事，就勸秦始皇說：秦正以統一天下為己任，而大王卻有了貶謫母後的名聲，如果讓諸侯們知道了，他們會因此背叛秦國。
秦始皇聽信了茅焦的諫言，便把母後從雍地接回鹹陽，仍然讓母後住在甘泉宮，待母後如初。
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