秦滅掉了三晉，滅掉燕國，下一個目標便是楚國。楚國也是大國，雖然多次遭秦國攻擊，但實力還是很強的。秦國雖然是軍事強國，但連年征戰，消滅他國的同時，也消耗自己，軍隊減員嚴重，實力大減。
秦王問王翦說：要想滅掉楚國，將軍認為要調多少軍隊才夠？
王翦回答說：至少需要六十萬大軍才行。
秦王又問李信說：將軍以為要滅掉楚國，需要多少人馬？
李信回答說：最多有二十萬人馬足可滅楚。
李信是後起之秀，以作戰勇猛果敢著稱，曾率領極少的軍隊，便把燕軍打的狼狽逃竄。秦王心想，王翦將軍老了，膽怯了，要調動六十萬大軍，秦確實有困難，於是派李信為主將，蒙恬為副將，率兵二十萬向南討伐楚國。
王翦見自己的意見不被采納，便推托有病，回頻陽家鄉養病。
李信是年輕將領，求功心切，便與蒙恬分兵，各率一支隊伍，齊頭並進。李信攻打平與，蒙恬攻打寢邑，雙雙獲得勝利，大敗楚軍。緊接著李信又攻打鄢郢，並很快攻下鄢郢，楚軍四處逃竄。李信率兵繼續向西挺進，與副將蒙恬在城父會師。李信萬分欣喜，這才幾天，就打下了楚國的半壁江山，李信驕傲了。
李信急功冒進，中了楚國誘敵深入的圈套，當他正在欣喜若狂，為取得勝利而歡欣鼓舞之時，楚國大軍急行軍三天三夜，把二十萬秦軍團團圍住，插翅難逃。楚軍一聲號令，全麵總攻開始，這時李信才發現，秦軍已被包圍。李信憑著勇猛善戰，組織敢死隊，猛衝猛打，總算殺出一條血路，隨著李信衝出重圍的隻有近萬人。
李信的二十萬大軍被楚軍殺的七零八落，李信帶著殘兵敗將逃回秦國。秦始皇聽到了這個消息，大為震驚，李信是他的愛將，受此慘敗，使他難以接受，但又毫無辦法。秦王硬著頭皮，親自驅車趕到頻陽，向王翦道歉說：我因為沒有采用將軍的計策，才遭受慘敗，楚國大軍正向我國逼進，請老將軍以國家利益為重，整軍出發，以雪前恥。
王翦推辭說：老臣體弱多病，昏聵糊塗，不能擔此重任，請大王另選良將。
秦王再次表示歉意說：好啦，將軍不要再推辭了。
王翦說：大王如果非要用我，那必須得六十萬大軍方可破楚。
秦王說：好吧，就依將軍的要求，我為將軍調集六十萬大軍，請將軍準備出征。
王翦率六十萬大軍伐楚，秦始皇親自送灞上。王翦臨行前向秦王請求賜給他良田，美宅，園林池苑等。秦始皇說：將軍還擔心會貧窮嗎？
王翦說：替大王帶兵打仗，即使有功勞，最後也難以封侯賜爵，趁著大王還倚重我，我得及時請求大王賜給我良田，園林，給子孫後代置份產業吧。
秦始皇聽了哈哈大笑說：就依從將軍請求。
王翦帶兵出了函穀關，又多次派使者回去請求秦王賜予好田地。王翦的副將說：將軍三番五次請求秦王賞賜良田，是不是有些太過分了？
王翦說：你以為我是向大王請求賞賜嗎？大王把六十萬大軍派我率領，這幾乎是秦傾國之師，秦王能沒有疑心嗎？我多次請求良田，園林給子孫置產業，是對秦王表示我對秦國的忠貞，使秦王不會對我起疑心。
副將心悅誠服。
王翦率六十萬大軍向楚國進發。楚王得知主將是王翦，就有些心慌，忙調集全國的軍隊抗擊秦軍。王翦抵達戰場後，並沒有急著出戰，而是加固營壘防守，楚軍屢次挑戰，秦軍堅守不出。王翦與士兵同甘苦共患難，同飲同食，與士兵們做各種遊戲，供給士兵們精美的食物，撫慰他們，士兵們紛紛請求出戰。王翦說：士兵可以用了。
楚軍見秦軍不肯應戰，便撤軍向東退去，王翦命精銳士兵追擊楚軍，楚軍沒有想到在撤退時被追擊，已無法組織抵抗，秦軍大破楚軍，追到蘄南，並俘虜了楚王，楚將項燕逃跑了。楚軍四散而逃，秦軍乘勝奪取了楚國的土地城邑。
楚將項燕逃到淮河以南，擁立昌平君為楚王，繼續反抗秦國。王翦，蒙武兵進淮南，大敗楚軍，昌平君戰死，項燕見楚國大勢已去，便自殺身亡。楚國終於被平定，楚國成為大秦的郡縣。
楚國滅了，齊國也危在旦夕。秦王派將軍王賁，經由燕國，往南進攻齊國，俘虜了齊王建，齊國也劃為秦國的郡縣。秦始皇二十六年終於滅了六國，統一天下。
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