新疆，古稱"西域"，自乾隆年間平定準噶爾部後納入中國版圖，設伊犁將軍管轄。然而，鹹豐、同治年間，清廷內困於太平天國與陝甘回民起義，無暇西顧，新疆局勢漸趨失控。同治三年1864年），新疆各族民眾爆發反清起義，各地豪強趁機割據，形成多個互不統屬的政權。
就在此時，外部勢力乘虛而入。同治四年1865年），中亞浩罕汗國今烏茲彆克斯坦境內）軍官阿古柏穆罕默德·雅霍甫）受割據勢力邀請，率軍入侵新疆，先後攻占喀什噶爾、葉爾羌、和田等地。同治六年1867年），阿古柏建立"哲德沙爾汗國"意為"七城之國"），自立為汗，實行殘暴統治，"賦稅苛重，民不聊生，各族百姓多逃往戈壁躲避"《新疆圖誌·武功誌》）。
這期間沙俄動作不斷。同治十年1871年），沙俄以"替清廷代收伊犁"為名，出兵占領伊犁九城，聲稱"俟中國克複烏魯木齊、瑪納斯等城，當即交還"《中俄北京條約》附約）。實則暗中扶持阿古柏，企圖以伊犁為據點，逐步蠶食新疆。至同治十三年1874年），阿古柏已控製新疆南路全部及北路大部，沙俄占據伊犁，新疆幾乎淪為異域，正如左宗棠在奏折中痛陳："新疆不複，則蒙古不安，匪特陝甘山西各邊時虞侵軼，即直北關山，亦將無晏眠之日。"《左文襄公全集·奏稿》）
新疆危局牽動朝野，但清廷此時正麵臨另一場危機——同治十三年1874年），日本出兵台灣，雖最終以賠款撤軍告終，卻引發了關於"海防"與"塞防"的激烈爭論。直隸總督李鴻章認為，"新疆不複，於肢體之元氣無傷；海疆不防，則心腹之大患愈棘"，主張暫停西征，將經費用於建設海軍，"暫棄新疆，專顧海防"《李文忠公全集·奏稿》）。
此言論一出，立即遭到左宗棠的駁斥。光緒元年1875年），左宗棠上《複陳海防塞防及關外剿撫糧運情形折》，直言："東則海防，西則塞防，二者並重，不可偏廢。"他強調新疆的戰略價值："新疆幅員萬裡，礦產豐饒，畜牧蕃息，實為聚寶之區。若拱手讓人，則俄人得寸進尺，必欲據我蒙古，直逼京師，彼時海防亦難保全。"《左文襄公全集·奏稿》）
左宗棠的論證切中要害。清廷最終采納其主張，任命左宗棠為欽差大臣，督辦新疆軍務，"速籌進兵，早複失地"。這場爭論的實質，是近代中國在邊疆危機中如何分配有限資源的戰略抉擇，而左宗棠的堅持，為保住六分之一的國土奠定了基礎。
收複新疆，難度非常大。新疆地處偏遠，沙漠戈壁占其大半，"千裡無人煙，飲水奇缺"；阿古柏軍配備洋槍洋炮，且有沙俄暗中支持；清軍則需從陝甘調兵，糧餉轉運耗費巨大。左宗棠深知此戰"非速戰可勝，非久備不可"，故提出"緩進急戰"的戰略：先籌糧餉、練軍隊、修道路，待準備萬全後，集中兵力速戰速決。
籌糧是首要難題。左宗棠算了一筆賬：西征大軍約七萬人，每人每日需糧一斤，一年即需糧近三千萬斤。他派人分赴甘肅、寧夏、內蒙古等地采購，又在哈密屯田，"兵民共耕，歲收糧食數萬石"《左文襄公年譜》）。為運糧，他建立了四條運輸線，其中從包頭至古城今奇台）的路線，"用駱駝數千頭，跋涉數月，日行不過三四十裡"，僅運費就耗銀數百萬兩。
同時左宗棠對西征軍進行嚴格篩選，"汰弱留強，裁撤老弱冗兵"，最終保留約五萬人，多為身經百戰的湘軍、豫軍。他還設立"蘭州製造局"，仿製洋槍洋炮，"所造劈山炮、來福槍，威力不亞於西器"《甘寧青史略》）。為提升士氣，左宗棠下令："凡攻克城池，嚴禁搶掠，善待百姓，違者斬。"
後勤準備就緒後，左宗棠製定"先北後南"的進軍路線：先收複北疆的烏魯木齊、瑪納斯，切斷阿古柏與沙俄的聯係，再南下攻取南疆諸城。光緒二年1876年）四月，左宗棠進駐肅州今酒泉），設立大本營，此時他已年近七旬，常咳血，但仍堅持"每日閱軍操，查糧運，無一日懈怠"《清稗類鈔·將帥類》）。臨行前，他命人抬著一口棺材隨大軍出征，以示"不破樓蘭終不還"的決心，將士見之，無不感奮。
光緒二年1876年）七月，清軍打響收複新疆的第一戰。提督張曜率軍攻占古牧地今米泉），殲滅阿古柏軍三千餘人，隨後乘勝收複烏魯木齊。阿古柏在北疆的勢力土崩瓦解，"殘部逃往南疆，沿途百姓爭獻食物，助我軍追剿"《新疆圖誌·武功誌》）。
光緒三年1877年）春，清軍兵分三路南下，直指吐魯番。阿古柏派其子海古拉率軍抵禦，卻在達阪城遭清軍火炮重創，"城破之日，屍積如山，海古拉僅帶數騎逃脫"《左文襄公奏稿》）。三月，清軍收複吐魯番，切斷南疆與北疆的聯係，阿古柏眾叛親離，在庫爾勒服毒自殺一說被部下所殺）。
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同年秋，左宗棠令劉錦棠率大軍繼續南下，連克喀喇沙爾今焉耆）、庫車、阿克蘇。當地各族民眾"簞食壺漿以迎王師"，許多人加入清軍，充當向導。至光緒四年1878年）一月，清軍收複喀什噶爾，阿古柏殘部逃往俄國，除伊犁外，新疆全境光複。捷報傳至京師，光緒帝下旨嘉獎："左宗棠力排眾議，督師西征，克複新疆，厥功甚偉，加恩晉封二等恪靖侯。"《清德宗實錄》卷70）
收複新疆大部後，收回伊犁成為當務之急。然而，沙俄卻拒不履約，反而提出"割讓伊犁部分地區、賠償兵費"等無理要求。光緒四年1878年），清廷派崇厚赴俄談判，崇厚昏聵無能，竟在沙俄脅迫下簽訂《裡瓦幾亞條約》，將伊犁霍爾果斯河以西大片領土割讓給俄國，還賠償兵費九百萬盧布。
消息傳回，舉國嘩然。左宗棠怒斥："崇厚之約，無異賣國！伊犁乃我固有領土，一寸不可讓！"他隨即上奏，請求"整軍備戰，以武力收回伊犁"。光緒六年1880年），左宗棠再次率軍進駐哈密，"三路布防，揚言進取伊犁"，同時清廷改派曾紀澤赴俄重談。
曾紀澤曾國藩之子）憑借紮實的外交功底，在談判中據理力爭，而左宗棠的軍事威懾成為其堅強後盾。沙俄見清軍勢盛，又懾於國際輿論，最終同意修改條約。光緒七年1881年），中俄簽訂《中俄伊犁條約》，中國收回伊犁九城及特克斯河流域，但仍割讓霍爾果斯河以西部分領土，賠償兵費九百萬盧布。儘管這仍是一個不平等條約，但相較於《裡瓦幾亞條約》，已算是"虎口奪食"的重大成果。
收複新疆後，左宗棠深知"治疆必先固邊"。他多次上奏，建議在新疆設立行省，取代傳統的伊犁將軍府製，"改土歸流，推行郡縣製，與內地劃一"《左文襄公奏稿》）。光緒十年1884年），清廷正式批準新疆建省，以迪化今烏魯木齊）為省會，任命劉錦棠為首任新疆巡撫。
新疆建省意義重大：它打破了原有的民族隔離政策，促進了各民族融合；推行屯田、興修水利，推動了當地經濟發展；設立學堂、傳播漢文化，加強了國家認同。正如《清史稿·地理誌》所載："新疆建省，實乃千古創舉，自此邊庭穩固，與內地唇齒相依，不複有分裂之虞。"
光緒十一年1885年），左宗棠在福州病逝，臨終前仍牽掛新疆："惟新疆之事，臣心未安，望朝廷善撫百姓，固我疆圉。"《左文襄公全集·家書》）這位"中興名臣"以垂暮之年，率師西征，收複百萬平方公裡國土，其功績正如林則徐生前所言："東南洋夷，能禦之者或有人；西定新疆，舍君莫屬。"
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