在曹操完成對西北的戰爭準備之時，江東的孫策痛失奇佐。
建安十二年六月，於成都專責政務倉廩的張紘一病不起。張紘身體向來硬朗，孫策亦知其大限當在五年之後，以為此次不過偶染小恙，不日便可痊愈。然而在蜀中數位名醫診過幾次脈後，張紘疾將大漸的消息在成都城內不脛而走。
六月十二日，孫策由梓潼趕回成都，未及回府，便親臨張紘的寓所探視。
張紘麵色蒼白，形容枯槁，平躺在臥榻上，見孫策前來急忙掙紮著要起身見禮，卻被孫策上前扶住了。孫策見張紘此時已經病骨支離，心中痛如刀絞，卻又怕影響了張紘的病情，當下強做笑容溫言道：“子綱先生不必多禮，您身體不舒服，且躺著休息，我沒有彆的事情，就是專程來看您。”
張紘艱難的開口道：“勞動主公親臨，臣……”
孫策道：“先生好生靜養些日子，其他的事情不要多想。”
張紘急促的喘息著，勉強的笑道：“臣自知已病入膏肓，恐怕無法再服侍主公了……”
孫策心中又是一陣劇痛，撫慰道：“子綱先生千萬不要說這樣的話。”隨後轉向侍候在一旁的醫官，問道：“這幾日是你為子綱先生診脈醫治？子綱先生現在情形如何？”
醫官回稟道：“主公，張長史脈象奇特，不似尋常症狀，這幾日在下施以針石，以祛除邪氣，怎料全無效用……”
孫策不耐煩的打斷醫官：“我隻問你有辦法醫治麼？”
醫官跪倒叩首，囁嚅著道：“在下才疏學淺……”
孫策略帶怒色的將醫官揮退了，轉回安慰張紘道：“先生無需憂心，我已經急招張機星夜入蜀，兩川的醫者隻通巫卜，醫術不精，我心裡清楚，仲景妙手回春，必有方法救治先生。先生且寬心慢慢將養，總有病情大好的一天。諸葛亮心思縝密，有他管理政務倉廩，先生不必憂心，隻顧安心休養便是。”
張紘雖然病重，心思卻極為澄明，道：“孔明是龐德公先生高足，雖然年輕，但是才華出眾，通曉政務。臣明白主公曆練人才之心，但命孔明出任讚軍校尉一職，是大材小用了。”
孫策點頭應道：“是，我立刻下令，晉升諸葛亮為丞相理曹掾。”
“主公明斷。”張紘意甚欣慰，“臣還有一不情之請，請主公答允。”
孫策道：“先生請說，我無有不允。”
張紘喘息著道：“主公治事不可因私以殉公務。臣明白主公待臣之心，但臣已病重不能理事，請主公以治下州郡為重，從臣之所請，命魯肅接任臣職。否則臣縱然身死，心亦不安。”
孫策聞之淚如泉湧，哽咽不能言。
“主公一世英雄，何故做此兒女之態？當年主公不以臣身份卑微，見識淺陋而輕臣，時值隆冬侍立於草舍之外數月之久，知遇之恩曠古絕今。臣一介腐朽之才，今生能侍奉主公左右，已是了然無憾。”回想當年的情景，張紘的眼中又現出光彩。
孫策拭去淚水道：“先生切莫如此。先生柔克，子布純剛，皆是我的臂助，先生若有不幸，如同斷我一臂。我事先生如師如父，不敢無禮，今日卻顧不得這許多了。子綱先生，我命令你要好好活著，這是軍令，不可違逆，我命令你好好活著，好好活著……”
“主公不是無禮，而是無理了。主公雖能經營天下，略有四海，卻不能起死回生。”張紘穩了穩心神，“主公不必如此悲戚，臣聞人年五十，不稱夭壽，今臣五十有四，死複何恨？臣雖然壽元已儘，然則有子布公瑾等人襄助主公，無論治軍用兵，抑或治化天下，皆不足慮。”
孫策見張紘已現疲態，恐其多言傷神，當下撫著他的背勸道：“先生乏了，不要多說話，不如休息一會，這些事情以後再說與我不遲。”
張紘抓住孫策的手臂，執拗的搖首道：“臣恐怕沒這麼多時間了。趁著心思明白，臣還有事情要說與主公。這件事情不說清楚，臣死不瞑目。”
孫策點頭道：“好，先生請說，孫策恭聆教誨。”
張紘聲微氣促的道：“主公精於武事，戰場之上兩陣之間，勝負成敗靠的是令行禁止殺伐決斷，然而政事卻與之相反，朝堂之上治政之間，治國行政靠的是集思廣益各儘其職。自古為君者無聖人，秦始皇帝天縱英才，卻曆二世而亡國，孝武皇帝威播四海，晚年卻因朝政崩壞百姓困苦而下罪己詔，以一人治天下，雖仲尼複生亦不能為。上古三皇之治，本朝文景之興，皆非一人之治。故而為君者不可獨裁專斷，以眾人治天下，方能持久。主公是武略之主，萬不可以治軍之法治國，軍中若有人不遵將令，可斬之立威，朝中如果直臣犯顏進諫，請虛心雅納，否則治事之人唯唯諾諾，進言之士戰戰兢兢，君子不行，小人生焉，如此天下必亂。先秦趙武靈王之鑒在前，主公不可不察……”
“先生教誨，當銘肺腑。”孫策含淚道，“先生請安心將養身體，我還等著先生病愈後輔佐我平定天下。”
“臣福薄，恐怕看不到主公經略天下的那一天了……”帶著無限的悵然，張紘緩緩的閉上了雙眼。
建安十二年六月十二日，東吳長史張紘薨逝於成都，享年五十四歲。孫策悲慟不已，執子侄禮掛孝，親扶靈柩安葬於成都，孫策痛哭致祭，諡號明成侯。