閏四月，劉秀決定親自出征討伐隗囂。光祿勳郭憲勸他：“東方剛平定，陛下不宜遠行。”甚至拔出佩刀砍斷了劉秀馬車的韁繩，但劉秀沒聽勸，率軍西行到了漆縣。將領們大多覺得，朝廷大軍不該冒險深入險要之地，大家猶豫不決。劉秀就把馬援找來商量。馬援分析說，隗囂的將帥已經人心渙散，我們出兵一定能打敗他。他還在劉秀麵前用米堆成山穀模型，講解地形和進軍路線，分析得明明白白。劉秀聽了，信心大增：“敵人的情況我清楚了！”第二天一早，大軍就繼續前進，到達高平第一城。竇融率領五郡太守，還有羌人、小月氏等幾萬人的軍隊，帶著五千多輛裝滿物資的車子，和劉秀的大軍會合。當時軍隊剛組建，將領們朝見時禮儀不太規範，竇融就先派屬官去詢問朝見的禮儀。劉秀知道後，覺得竇融做事周到，還把這事告訴了百官。接著，劉秀大擺宴席，用特彆隆重的禮節招待竇融等人。隨後，大軍兵分幾路向隴山進發。劉秀讓王遵寫信勸降牛邯，牛邯投降後，被封為太中大夫。這下，隗囂的十三個大將、十六個屬縣、十多萬士兵都投降了。隗囂帶著妻子兒女逃到西城，投奔楊廣，田弇、李育則據守上邽，略陽的包圍也解除了。劉秀犒勞賞賜來歙，讓他坐在最尊貴的席位上，還賜給他妻子千匹細絹。劉秀又前往上邽，下詔給隗囂：“你要是投降，還能父子相見，保你沒事。要是非要像黥布那樣頑固，那就彆怪我不客氣。”但隗囂始終不肯投降，劉秀隻好殺了他的兒子隗恂。劉秀派吳漢、岑彭包圍西城，耿弇、蓋延包圍上邽。為了表彰竇融，劉秀把四個縣封給他，封他為安豐侯，封竇融的弟弟竇友為顯親侯，五郡太守也都封侯，然後讓他們回到原來鎮守的地方。竇融因為長時間掌管一方，心裡不安，多次上書請求派人接替自己。劉秀回複說：“我和你就像左右手，彆總推辭，好好安撫百姓，彆擅自離開軍隊！”這時，潁川盜賊四起，很多縣城被攻占，河東的守兵也叛變了，京城一片混亂。劉秀後悔地說：“我真該聽郭憲的話。”
八月，劉秀從上邽日夜往東趕，給岑彭等人寫信說：“要是西城、上邽這兩座城攻下來，你們就帶兵南下攻打公孫述。人總是不知足，我剛平定隴地，又想著平定蜀地。每次出兵，頭發都愁白了！”
九月乙卯日，劉秀回到皇宮。他對執金吾寇恂說：“潁川離京城太近，得趕緊平定。想來想去，隻有你能搞定，辛苦你再出山一趟吧！”寇恂說：“潁川的盜賊聽說陛下在隴、蜀用兵，才趁機作亂。要是他們知道陛下親自南征，肯定嚇得投降。我願意當先鋒！”劉秀同意了。庚申日，劉秀率軍南征，潁川的盜賊果然紛紛投降。寇恂還沒正式任職，百姓就攔路請求：“希望陛下能把寇大人再留給我們一年。”於是劉秀把寇恂留在長社，讓他安撫百姓，接收剩餘的降兵。東郡、濟陰也出現了盜賊，劉秀派李通、王常去攻打。因為東光侯耿純以前在東郡做太守，很有威信，劉秀就派他為太中大夫，讓他和大軍在東郡會合。東郡的盜賊聽說耿純來了，九千多人都向他投降，大軍不戰而回。劉秀又下詔書讓耿純重新擔任東郡太守。戊寅日，劉秀從潁川回到洛陽。
安丘侯張步帶著妻子兒女逃到臨淮，想和弟弟張弘、張藍召集舊部，乘船出海。琅邪太守陳俊追擊，把他們都殺了。
十月丙午日，劉秀前往懷縣。
十一月乙醜日，回到洛陽。
楊廣死了，隗囂陷入絕境。他的大將王捷守在戎丘城，登上城牆對漢軍喊：“為隗王守城的人，都不怕死，絕不投降！希望你們趕快退兵，我自殺來表明決心！”說完就自刎了。
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之前，劉秀曾告誡吳漢：“各郡征來的士兵隻會浪費糧食，要是有人逃跑，還會動搖軍心，都遣散了吧。”但吳漢等人想集中兵力快點打敗隗囂，就沒聽劉秀的話。結果糧食越來越少，士兵們又累又餓，逃跑的人越來越多。岑彭用水灌西城，水位離城牆頂隻剩一丈多。就在這時，王元、行巡、周宗帶著五千多公孫述的救兵，突然從高處殺到，大喊：“百萬大軍到了！”漢軍毫無防備，亂了陣腳，還沒擺好陣勢，王元等人就拚命突圍，衝進西城，帶著隗囂逃回冀縣。吳漢的軍隊沒了糧食，隻好燒毀輜重，從隴山撤退，蓋延、耿弇也跟著後撤。隗囂出兵追擊，岑彭斷後，眾將才得以全軍東歸，隻有祭遵堅守在汧縣沒有後退。吳漢等人撤回長安屯守，岑彭回到津鄉。這樣一來，安定、北地、天水、隴西又被隗囂占據。校尉溫序是太原人，被隗囂的將領苟宇俘虜。苟宇多次勸他投降，溫序大怒：“你們這些反賊，竟敢逼迫漢朝將領！”一邊罵，一邊用手中的符節打死了好幾個人。苟宇的部下要殺他，苟宇攔住說：“這是位義士，讓他以義士之禮自儘吧。”溫序接過劍，把胡須叼在嘴裡，說：“我既然被賊人殺，不能讓胡須沾泥土！”說完就拔劍自殺了。他的下屬王忠帶著他的靈柩回到洛陽，劉秀下詔賜給他墓地，還封他的三個兒子為郎官。
十二月，高句麗國王派使者來到東漢朝廷進貢，劉秀恢複了他的王號，雙方保持了友好的往來關係。這一年，國內發生了大水災，給百姓生活和農業生產帶來了嚴重影響。
建武九年公元33年）
春天，正月，潁陽成侯祭遵在軍中去世。祭遵為人廉潔節儉、做事謹慎，總是嚴格要求自己，一心為國家效力。他把得到的賞賜全部分給士兵，軍隊紀律嚴明，所到之處，當地百姓甚至感覺不到軍隊的存在。他選拔人才注重儒家學問，軍中擺酒作樂時，也常演奏雅樂、玩投壺遊戲。臨終前，他叮囑家人喪事從簡，當彆人問起他的家事，他始終閉口不談。祭遵的離世讓劉秀十分悲痛。祭遵的靈柩運到河南時，劉秀身穿素服親自前去吊唁，望著靈柩痛哭；回宮途中，劉秀又停在城門口，看著運送祭遵靈柩的車隊經過，淚水止不住地流；喪禮結束後，劉秀又用太牢之禮親自祭祀他。劉秀還下詔讓大長秋、謁者、河南尹負責操辦喪事，大司農提供治喪費用。下葬時，劉秀再次親臨；下葬後，劉秀又來到他的墳前，慰問祭遵的夫人和家人。此後每次朝會，劉秀都會感歎：“上哪再去找像祭征虜祭遵）這樣憂國奉公的人啊！”衛尉銚期說：“陛下太過仁愛，一直悼念祭遵，讓我們這些大臣既感動又慚愧惶恐。”劉秀這才不再常常提及。
隗囂又病又餓，隻能吃些粗糙乾糧，最終憤恨而死。王元、周宗擁立隗囂的小兒子隗純為王，繼續帶兵堅守冀縣。公孫述派將領趙匡、田弇前來協助隗純。劉秀則派馮異前去攻打。
公孫述派翼江王田戎、大司徒任滿、南郡太守程泛率領幾萬人順江而下，從江關出兵，擊敗了馮駿等人的軍隊，接著攻占了巫縣、夷道、夷陵，然後占據荊門、虎牙兩地。他們在江麵上架起浮橋、建起關樓，豎立起成排的木樁阻斷水道，又在山上紮營切斷陸路，以此阻擋漢軍的進攻。
夏天六月丙戌日。
劉秀前往緱氏縣，登上轘轅山。吳漢率領王常等四位將軍，帶著五萬多士兵，在高柳攻打盧芳的部將賈覽、閔堪。匈奴出兵救援，漢軍作戰失利。此後匈奴勢力愈發強盛，不斷侵擾邊境，搶劫掠奪的情況日益嚴重。劉秀下詔，讓朱祜屯兵常山，王常屯兵涿郡，破奸將軍侯進屯兵漁陽，任命討虜將軍王霸為上穀太守，加強邊防，抵禦匈奴。
劉秀派來歙全權監督駐紮在長安的各路將領，太中大夫馬援擔任他的副手。來歙上書說：“公孫述把隴西、天水當作屏障，所以才能苟延殘喘；現在這兩個郡已經被平定，公孫述沒了依靠，無計可施了。我們應該增調兵馬，儲備糧草。如今西州剛經曆戰亂，士兵百姓疲憊饑餓，如果用財物糧食招撫，就能把他們聚集起來為我們所用。我知道國家開支很多，經費緊張，但現在是不得不這麼做！”劉秀覺得有道理，於是下詔在汧縣囤積了六萬斛穀物。秋天八月，來歙率領馮異等五位將軍，到天水討伐隗純。驃騎將軍杜茂在繁畤與賈覽交戰，結果吃了敗仗。
從王莽末年開始，眾多羌人部落進入塞內居住，金城郡的很多屬縣都被他們占據。隗囂無力征討，隻能安撫接納他們，還征調羌人部隊與漢軍對抗。司徒掾班彪上書建議：“現在涼州各地都有投降的羌人，他們習俗、語言與漢人不同，經常被一些狡猾的小官吏欺負掠奪，走投無路之下就會反叛。少數民族發動叛亂，大多是這個原因。以前的製度，益州設置蠻夷騎都尉，幽州設置領烏桓校尉，涼州設置護羌校尉，他們都持符節，負責管理少數民族事務，調解矛盾，每年定時巡視，了解他們的疾苦。還經常派翻譯溝通，掌握情況，讓塞外的羌人做官府的耳目，這樣州郡就能提前做好防備。現在應該恢複舊製，加強威懾防範。”劉秀采納了他的建議，任命牛邯為護羌校尉。
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這期間，盜賊殺害了陰貴人的母親鄧氏和弟弟。劉秀非常傷心，封陰貴人的弟弟陰就為宣恩侯，又把陰就的哥哥侍中陰興召來，想給他封侯，還把印綬擺在他麵前。陰興堅決推辭說：“我沒有率先衝鋒陷陣的功勞，我們一家卻已經有好幾人封侯受爵，這會讓天下人不滿，我實在不願意這樣！”劉秀很讚賞他，沒有勉強。陰貴人問他為什麼推辭，陰興說：“外戚家族就怕不懂得謙虛退讓，嫁女兒想攀附侯王，娶媳婦又盯著公主，我心裡實在不安。富貴要有限度，人應該知足，過於奢侈炫耀隻會被人嘲笑。”陰貴人聽了深受觸動，從此更加謙遜，始終沒有為家族親戚謀求官職。劉秀召回寇恂，任命漁陽太守郭汲為潁川太守。郭汲到任後，招降了山賊趙宏、召吳等數百人，讓他們回家務農；之後郭汲主動上書彈劾自己擅自做主，劉秀沒有責怪他。後來，趙宏、吳等山賊的同夥聽聞郭汲的威望信譽，有的從江南遠道而來，有的從幽州、冀州趕來，不約而同前來投降，絡繹不絕。莎車王康去世，弟弟賢繼位。賢即位後，攻打並殺死了拘彌、西夜的國王，然後讓康的兩個兒子分彆做這兩個國家的國王。
建武十年公元34年）
春天正月，吳漢再次率領捕虜將軍王霸等四位將軍，帶領六萬大軍從高柳出兵攻打賈覽，匈奴幾千騎兵前來救援。雙方在平城下多次交戰，漢軍最終擊敗匈奴，將其趕走。夏陽節侯馮異等人與趙匡、田弇交戰將近一年，終於斬殺了趙匡、田弇。但隗純仍據守城池，沒有被攻克。將領們想暫且撤兵休整，馮異堅持不撤軍，大家一起攻打落門，卻一直未能攻下。夏天，馮異在軍中去世。
秋天八月己亥日，劉秀前往長安。之前，隗囂的部將安定人高峻，帶兵據守高平第一城，建威大將軍耿弇等人圍攻了一年都沒打下來。劉秀打算親自率軍征討，寇恂勸諫說：“長安地理位置居中，便於響應各方，安定、隴西的敵人聽說陛下坐鎮長安，一定會感到震驚恐懼；在這裡從容指揮，就可以控製四方。現在士兵疲憊，還要奔赴險阻之地，對陛下的安全不利。前年潁川發生的事情，就是深刻的教訓。”劉秀沒有聽從，戊戌日，進軍到汧縣。高峻仍然不肯投降，劉秀派寇恂去勸降。寇恂帶著詔書來到高平第一城，高峻派軍師皇甫文出城拜見，但言辭禮節毫不謙卑。寇恂大怒，要殺掉皇甫文。將領們紛紛勸阻：“高峻有一萬精兵，大多配備強弩，截斷了隴西的道路，我們連年都沒攻下。現在想勸他投降，卻要殺他的使者，恐怕不合適吧？”寇恂沒有理會，斬殺了皇甫文，派他的副使回去告訴高峻：“你家軍師無禮，已經被我殺了！想投降，就趕緊；不想降，就繼續死守！”高峻十分惶恐，當天就打開城門投降。將領們紛紛祝賀，問道：“請問您為什麼殺了他的使者，反而讓他投降了呢？”寇恂解釋說：“皇甫文是高峻的心腹，是給他出謀劃策的人。這次來，言辭毫不屈服，肯定沒有投降的打算。留下他，他會繼續出謀劃策；殺了他，高峻就沒了膽子，所以才會投降。”將領們都感歎：“真是我們比不上的謀略啊！”冬天十月，來歙與各位將領攻破落門，周宗、行巡、苟宇、趙恢等人帶著隗純投降，王元逃到蜀地。劉秀把隗氏家族的人遷徙到京城以東。後來隗純和門客逃入匈奴，跑到武威時被抓獲，最終被處死。
先零羌聯合其他部落侵犯金城、隴西，來歙率領蓋延等人迎擊，大敗羌人，斬殺俘虜幾千人。接著，漢軍打開糧倉賑濟饑荒中的百姓，隴右地區於是安定下來，涼州與其他地區的交通也恢複暢通。
庚寅日，劉秀返回皇宮。
建武十一年公元35年）
三月己酉日，劉秀前往南陽，之後又到了自己的家鄉章陵。
庚午日，劉秀返回洛陽皇宮。
岑彭屯兵在津鄉，多次攻打田戎等人，但一直沒能取勝。劉秀派吳漢率領誅虜將軍劉隆等三位將領，征調荊州的六萬多士兵和五千匹戰馬，與岑彭在荊門會師。吳漢覺得各郡征來劃船的士兵太耗費糧食，想把他們遣散。岑彭卻認為蜀軍勢力強大，不能減員，就上書向劉秀說明情況。劉秀回複岑彭說：“大司馬吳漢習慣指揮步兵和騎兵，不熟悉水戰，荊門這邊的戰事，就全靠你這位征南大將軍來主持了。”閏月，岑彭在軍中招募攻打浮橋的勇士，承諾先登上浮橋的人給予重賞。偏將軍魯奇響應招募，主動請戰。當時東風刮得正猛，魯奇駕船逆流而上，直衝蜀軍搭建的浮橋。可浮橋上的木樁帶有倒鉤，魯奇的船被鉤住無法脫身。魯奇和手下士兵趁機拚死作戰，還把火把扔到浮橋上，風助火勢，浮橋上的關樓很快就被燒毀崩塌。岑彭見狀，率領全軍順風出擊，勢如破竹，蜀軍大亂，數千人溺水而亡。漢軍斬殺了任滿，活捉了程泛，田戎則逃往江州堅守。岑彭上書推薦劉隆擔任南郡太守，自己率領輔威將軍臧宮、驍騎將軍劉歆長驅直入江關。岑彭下令軍隊不許搶掠百姓，所到之處，百姓們都拿著牛肉美酒迎接慰勞，岑彭卻推辭不受。百姓們十分高興，爭相打開城門投降。劉秀下詔讓岑彭代理益州牧，每攻下一個郡，岑彭就兼任該郡太守；如果岑彭離開這個郡，就把太守的職權交給後將軍。同時，岑彭還負責選拔官員來管理州中事務。岑彭到達江州後，發現這座城池堅固，糧草充足，一時難以攻克，就留下馮駿駐守，自己則率軍乘勝直取墊江，攻破平曲，繳獲了幾十萬石大米。吳漢留在夷陵，打造露橈戰船，隨後繼續進軍。
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夏天，先零羌侵犯臨洮。來歙向劉秀推薦馬援擔任隴西太守，馬援到任後，率軍攻打先零羌，大獲全勝。
公孫述任命王元為將軍，讓他和領軍環安在河池抵禦漢軍。六月，來歙與蓋延等人進攻王元、環安，將其擊敗，攻克下辨後乘勝進軍。蜀人十分恐懼，就派刺客行刺來歙。來歙受傷嚴重，但沒有立刻死去，派人緊急召見蓋延。蓋延見到來歙受傷的樣子，趴在地上悲痛大哭，不敢抬頭看他。來歙生氣地斥責道：“虎牙將軍蓋延）怎麼能這樣！我被刺客襲擊，沒辦法再為國家效力，所以叫你來，是想把軍事托付給你，你卻像個女人一樣哭哭啼啼！我雖然身負重傷，難道就不能下令殺了你嗎？”蓋延這才收起眼淚，勉強起身，接受來歙的囑托。來歙親自寫表章給劉秀：“臣在深夜人靜時，被不知什麼人刺傷，傷到了要害部位。臣不怕死，隻是遺憾沒能儘到職責，給朝廷丟臉。治理國家以選拔賢才為根本，太中大夫段襄剛正不阿，可以重用，希望陛下明察。還有，臣的兄弟不成器，恐怕日後會犯錯，希望陛下能多加管教。”寫完，來歙扔下筆，抽出匕首自殺身亡。劉秀得知後大為震驚，看了表章後淚流不止，派揚武將軍馬成代理中郎將，接替來歙的職務。來歙的靈柩運回洛陽時，劉秀身穿素服親自吊唁、送葬。
趙王劉良跟隨劉秀為來歙送喪返回，進入夏城門時，和中郎將張邯爭搶道路，劉良大聲嗬斥張邯讓他調轉車頭，又責罵守門的官員，讓其向前跑了幾十步。司隸校尉鮑永上書彈劾：“趙王劉良沒有藩王的禮儀，這是大不敬之罪。”劉良是劉秀的近親，地位尊貴，鮑永卻敢於彈劾他，這讓朝廷上下都對律法肅然起敬。鮑永征召扶風人鮑恢擔任都官從事，鮑恢也是剛正不阿，不畏強權。劉秀常說：“皇親國戚都得收斂，避讓這兩位姓鮑的。”鮑永到霸陵縣巡視，路過更始帝劉玄的陵墓，他下車跪拜，痛哭一場後才離去。西行到扶風時，他殺牛祭奠苟諫的墳墓。劉秀聽說後心中不滿，問公卿大臣：“鮑永這樣做，你們怎麼看？”太中大夫張湛回答：“仁愛是行為的根本，忠誠是道義的核心。有仁愛之心的人不會遺忘舊交，忠誠的人不會忘記君主，這是高尚的品德。”劉秀聽後，才消除了不滿。
劉秀親自率軍征討公孫述，秋天七月，大軍抵達長安。
公孫述派延岑、呂鮪、王元、公孫恢率領全部兵力，在廣漢和資中抵禦漢軍，又派侯丹率領兩萬多人在黃石防守。岑彭讓臧宮率領五萬投降的士兵，從涪水向平曲進軍，抵禦延岑；自己則分兵乘船順江而下回到江州，再逆都江而上，突然襲擊侯丹，將其打得大敗。隨後，岑彭日夜兼程，奔襲兩千多裡，一舉攻克武陽，還派精銳騎兵火速攻打廣都，距離成都僅有幾十裡。漢軍來勢迅猛，所到之處蜀軍望風而逃。起初，公孫述聽說漢軍在平曲，所以派大軍前往迎戰。等岑彭到了武陽，繞到延岑軍隊後方，蜀地上下一片震驚。公孫述大驚失色，用拐杖敲打著地麵說：“這怎麼可能！他是神人嗎！”此時延岑在沅水部署了大量兵力。臧宮雖然人馬眾多，但糧草短缺，運輸又跟不上，投降的士兵都想逃跑，一些郡縣也重新聚眾自保，觀望局勢。臧宮想撤軍，又怕士兵嘩變。正巧劉秀派謁者率領軍隊去支援岑彭，其中有七百匹馬，臧宮假傳聖旨，把這些馬調配給自己，然後日夜進軍。他一路上多多布置旗幟，讓士兵登山擊鼓呐喊，左邊是騎兵，右邊是步兵，沿著河岸行進，喊殺聲震動山穀。延岑沒想到漢軍突然殺到，登山一看，驚恐萬分。臧宮趁機發動攻擊，大敗延岑，蜀軍被斬殺和溺水而死的有一萬多人，河水都被染紅了。延岑逃往成都，他的部下全部投降，漢軍繳獲了大量的兵馬和珍寶。此後，臧宮乘勝追擊，投降的蜀軍多達數十萬。漢軍抵達平陽鄉時，王元率領部下投降。劉秀給公孫述寫信，分析了投降和抵抗的不同後果，表明自己說話算數。公孫述看完信後歎息不已，拿給親信們看。太常常少、光祿勳張隆都勸公孫述投降，公孫述說：“國家的興衰都是天命，哪有天子投降的道理！”從此，再也沒人敢提投降的事。常少和張隆都因為憂愁過度而死。劉秀從長安返回洛陽。
十月，公孫述派刺客假扮成逃亡的奴仆，向岑彭投降，趁夜晚將岑彭刺殺。太中大夫、監軍鄭興暫時接管軍隊，等待吳漢前來交接。岑彭治軍嚴謹，對百姓秋毫無犯。邛穀王任貴聽說了岑彭的威望，派人從數千裡之外趕來投降。可惜此時岑彭已遇害，劉秀把任貴進獻的財物全部賜給了岑彭的妻子兒女。蜀地百姓為岑彭立廟祭祀。
馬成等人攻破河池，平定了武都。先零羌的多個部落，共計數萬人，聚集在一起搶掠侵擾，在浩亹隘據守。馬成和馬援深入敵境討伐，大敗羌人，把投降的羌人遷徙安置到天水、隴西、扶風。當時，朝中大臣認為金城郡破羌縣以西的地區，路途遙遠且常有賊寇侵擾，建議放棄。馬援上書說：“破羌縣以西，城池大多完好堅固，容易防守。那裡土地肥沃，灌溉便利。如果讓羌人占據湟中，他們就會不斷製造禍患，這個地方不能放棄。”劉秀采納了他的建議。於是，三千多百姓回歸故土，馬援為他們設置官吏，修繕城郭，修建塢堡，開挖溝渠，鼓勵他們從事農耕畜牧，郡中百姓安居樂業。馬援還招撫塞外的氐族、羌族，他們紛紛前來歸附。馬援上奏劉秀，請求恢複這些部族首領的封號，劉秀全部同意，隨後召回了馬成的軍隊。
十二月，吳漢從夷陵率領三萬人逆江而上，討伐公孫述。
郭汲擔任並州牧，進京時，劉秀詢問他治理國家的得失。郭汲說：“選拔官員，應該挑選天下的賢能俊傑，不能隻重用南陽人。”當時朝廷中的官員大多是劉秀的同鄉故舊，所以郭汲才會這麼說。
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