夏季，四月乙卯日，劉秀前往章陵；五月乙卯日，返回皇宮。六月癸巳日，臨淮懷公劉衡去世。
建武十五年公元39年）
大司徒韓歆性格直爽，說話毫不避諱，常讓劉秀下不來台。他在劉秀麵前斷言當年會鬨饑荒，言辭激烈，結果被罷官回鄉。劉秀仍不解氣，派人斥責，韓歆和兒子韓嬰無奈自殺。韓歆本有聲望，卻蒙冤而死，眾人不滿，劉秀後來追賜錢穀厚葬。司馬光感慨，劉秀雖賢明，卻容不下韓歆直言，實為其仁明形象的汙點。
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歐陽歙任大司徒；匈奴侵擾加劇，吳漢率馬成、馬武等北擊匈奴，還遷移三郡百姓避禍，匈奴左部趁機內遷，朝廷增兵防備；劉秀分封皇子，追諡兄長，還命各州郡核查墾田與戶口，不料官員弄虛作假，偏袒豪強，劉陽聰慧識破隱情，獲劉秀喜愛；歐陽歙因度田不實入獄，千餘學生求情無果，最終死在獄中；戴涉任大司徒，盧芳返回高柳，杜茂被免職，馬成、張堪負責北方防務，張堪任漁陽太守後，匈奴不敢來犯，百姓富足。
交趾的征側因太守蘇定依法處置她而心懷怨恨，暗中積蓄力量準備反抗。
建武十六年公元40年）
征側和妹妹征貳造反，多地少數民族響應，攻占六十五城，自立為王，交趾官員隻能固守；河南尹張汲等十多位太守因度田不實被處死；各地盜賊四起，朝廷調整政策，鼓勵盜賊互相檢舉，赦免相關官吏過往罪責，以抓捕成果論政績，將盜賊首領遷到彆處安置，社會秩序逐漸恢複。
盧芳假意投降後又反叛，匈奴介入；馬援建議恢複鑄造五銖錢獲采納，利於經濟發展；盧芳前往京城途中被劉秀召回。
建武十七年公元41年）
妖賊李廣攻占皖城，馬援、段誌平叛；郭皇後失寵抱怨，被劉秀廢除，陰氏立為皇後，劉秀封郭皇後之子劉輔為中山王，其餘兒子也由公爵進封為王；劉秀回章陵祭祖、探親，席間宗室長輩感慨他的變化，劉秀表示要用“柔道”治理天下；莎車王賢請求設置都護，劉秀先賜都護印綬又收回，改賜大將軍印綬，引發莎車王不滿；匈奴等聯合犯邊，祭肜任遼東太守，多次擊退敵人；馬援奉命南征交趾。
蜀郡守將史歆造反，吳漢率軍討伐，曆經數月，攻克成都，平定叛亂，將相關人員遷徙後返回。
建武十八年公元42年）
馬援沿海進軍，開辟道路千裡，在浪泊大破征側，繼續追擊；盧芳再次反叛，逃往匈奴，最終死在匈奴；吳漢平定蜀地叛亂；劉秀多次出巡；這一年，朝廷廢除州牧，設置刺史；大臣們就宗廟祭祀製度提出建議，劉秀根據昭穆次序，決定以自己為元帝後代。
建武十九年公元43年）
劉秀追尊宣帝為中宗，確定不同先帝的祭祀地點；馬援斬殺征側、征貳，又平定其餘黨，在當地申明舊製，穩定局勢；原武城被妖賊單臣、傅鎮占據，臧宮久攻不下，東海王劉陽建議圍而緩攻，劉秀采納後成功破城；郭皇後被廢後，太子劉強自覺不安，在郅惲勸說下主動請辭，劉秀改立劉陽後改名劉莊）為太子；劉秀重用太子舅氏陰識、陰興輔導太子，二人品德出眾，深受讚譽；桓榮任議郎教授太子經書，在太學辯論中表現出色，獲劉秀賞賜；鐘興傳授《春秋》，推辭封爵，劉秀轉而封賞其師丁恭。
陳留的董宣任洛陽令，湖陽公主的奴仆白日殺人後躲在公主府，董宣趁公主出行時截停馬車，當眾數落公主過錯，斬殺奴仆。公主向劉秀告狀，劉秀欲懲罰董宣，董宣以理相爭，寧死不屈。劉秀最終赦免他，還賜錢三十萬，董宣將錢分給下屬。此後，董宣嚴厲打擊豪強，令京城震動。
建武十九年九月壬申日，劉秀前往南陽巡視，接著來到汝南郡的南頓縣。他在縣府裡擺下酒席，宴請當地官吏和百姓，還下令免除南頓縣一年的田租。當地父老鄉親磕頭請求說：“陛下的父親在這裡生活了很久，陛下對這裡的房屋也很熟悉，每次來都格外施恩，希望能再多免十年田租！”劉秀說：“治理天下責任重大，我每天都擔心自己做不好，隻能一天天地謹慎處理，哪敢一下子承諾免租十年呢！”大家又說：“陛下其實是舍不得，何必這麼謙虛！”劉秀聽後大笑，又多免了一年田租。隨後，他又去了淮陽、梁國、沛國等地。
此時，西南地區的少數民族棟蠶發動叛亂，殺死了當地官員。劉秀下詔，派武威將軍劉尚前去平叛。大軍路過越巂時，邛穀王任貴擔心劉尚平定南方後，會嚴格執行法令，自己不能再肆意妄為，便集結兵力、建造營寨，還釀造了許多毒酒，打算先犒勞軍隊，趁機發動襲擊。劉尚識破了他的陰謀，立刻分兵搶占邛都，然後突襲任貴，將其誅殺。
建武二十年公元44年）
春季，二月戊子日，劉秀巡視結束，回到京城。
夏季，四月庚辰日，大司徒戴涉因受原太倉令奚涉的案件牽連，被關進監獄處死。劉秀認為三公職責相連，便下策書罷免了大司空竇融的官職。
廣平忠侯吳漢病重，劉秀親自前去探望，問他還有什麼話要說。吳漢回答：“我見識淺薄，沒什麼彆的想法，隻希望陛下以後謹慎用赦，不要輕易赦免罪犯。”五月辛亥日，吳漢去世，劉秀下詔，按照當年大將軍霍光的喪葬規格為他舉行葬禮。吳漢性格堅毅，每次跟隨劉秀出征，隻要劉秀還沒休息，他就恭敬地在一旁站立。其他將領看到戰場形勢不利，往往驚慌失措，但吳漢卻鎮定自若，還會整理武器，激勵將士。劉秀有時派人去看吳漢在做什麼，使者回來說他正在準備作戰用具，劉秀感歎道：“吳漢很能振奮人心，他的威嚴就像一個國家一樣！”每次出征，吳漢早上接到詔令，晚上就出發，從不拖延。在朝堂上，他為人謹慎，言行舉止都很質樸。吳漢曾經外出征戰，妻子兒女在家裡買了田產，他回來後責備道：“軍隊在外打仗，將士們物資都不夠用，為什麼還要買這麼多田宅呢！”於是把田產全部分給了兄弟和外戚。正因如此，他才能一直得到重用，最終功成名就。
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這一年，匈奴侵犯上黨、天水，一直打到扶風。
劉秀患了嚴重的風眩病，病情危急時，讓陰興兼任侍中，在雲台廣室接受臨終囑托。後來劉秀病好了，召見陰興，想讓他接替吳漢擔任大司馬。陰興哭著磕頭堅決推辭：“我不是愛惜自己的性命，實在是怕勝任不了，損害了陛下的聖德，這種事可不能隨便冒進！”他的一片赤誠之心，感動了在場所有人，劉秀隻好作罷。
太子太傅張湛，自從郭皇後被廢後，就稱病不上朝。劉秀強行讓他出來做官，想任命他為司徒，張湛以病重為由堅決推辭，說自己實在無法再承擔朝廷事務，劉秀隻好免去他的官職。六月庚寅日，劉秀任命廣漢太守、河內人蔡茂為大司徒，太仆朱浮為大司空。
六月壬辰日，劉秀任命左中郎將劉隆為驃騎將軍，代理大司馬事務。
六月乙未日，劉秀將中山王劉輔改封為沛王，任命郭況為大鴻臚。劉秀多次到郭況家中，賞賜了大量的金銀布帛，郭家的財富之多無人能比，京城的人都稱郭況家為“金穴”。
秋季，九月，馬援從交趾班師回朝，平陵人孟冀前來迎接慰勞。馬援說：“如今匈奴、烏桓還在侵擾北方邊境，我打算請求出征，男兒就應該戰死在邊疆，用馬皮裹著屍體回來埋葬，怎麼能躺在床上，死在兒女手中呢！”孟冀說：“沒錯！真正的勇士就該這樣！”
冬季，十月甲午日，劉秀前往魯地、東海、楚國、沛國巡視。
十二月，匈奴再次侵犯天水、扶風、上黨。
十二月壬寅日，劉秀返回京城。
馬援主動請求出擊匈奴，劉秀同意了，讓他出兵屯駐襄國，並詔令百官為他餞行。馬援對黃門郎梁鬆、竇固說：“人一旦富貴，就應該做好可能再次貧賤的準備；像你們這樣，想要一直富貴下去，就要在高位上堅守原則，小心謹慎。好好想想我這番話！”梁鬆是梁統的兒子，竇固是竇友的兒子。
劉尚率領軍隊與棟蠶叛軍連續交戰，每次都取得勝利。
建武二十一年公元45年）
建武二十一年公元45年）
春季，正月，劉尚率領軍隊一路追擊叛軍，追到不韋縣時，終於斬殺了棟蠶等叛軍首領，至此，西南地區的各少數民族叛亂全部被平定。
烏桓聯合匈奴、鮮卑一起侵犯邊境，代郡以東地區深受烏桓侵擾之苦。烏桓人居住的地方靠近邊塞，他們早上從帳篷出發，傍晚就能抵達城池。代郡、雁門、上穀、漁陽、右北平這五郡的百姓，家家戶戶都深受其害。很多郡縣遭到破壞，百姓為躲避戰亂四處流亡，邊境地區變得冷冷清清，看不到一點人煙。秋季，八月，劉秀派馬援和謁者分彆負責修築防禦工事，逐步恢複郡縣設置，有些地方先空著太守、縣令、縣長的職位，然後想辦法招回流亡的百姓。在上穀塞外白山居住的烏桓部落最為強大富裕，馬援率領三千騎兵前去攻打，結果無功而返。鮮卑一萬多騎兵侵犯遼東，遼東太守祭肜率領幾千人迎戰。祭肜親自披掛上陣，衝入敵陣。鮮卑軍隊大敗而逃，很多人跳入水中，死了大半。祭肜乘勝追擊，一直追出邊塞。鮮卑士兵走投無路，紛紛扔掉兵器，光著身子四處逃散。從這以後，鮮卑人對祭肜又震驚又害怕，再也不敢靠近邊塞。
冬季，匈奴又來侵犯上穀和中山。
莎車王賢越來越驕橫，一心想要吞並西域各國，多次攻打周邊國家，還征收沉重的賦稅，各國又發愁又害怕。車師前王、鄯善、焉耆等十八個國家一起派王子到漢朝做人質，還獻上珍寶。這些王子見到漢朝官員後，都流著眼淚磕頭，請求漢朝派都護來西域。劉秀考慮到國內剛剛安定，北方邊境還沒完全平定，就把各國的侍子都送了回去，還賞賜了豐厚的禮物。西域各國聽說漢朝不派都護，而且侍子也都被送回來了，非常擔憂恐懼，就給敦煌太守發公文說：“希望能把侍子留在敦煌，讓莎車王以為侍子被扣留，這樣就能讓他覺得都護很快就會來，也許他就會停止用兵。”敦煌太守裴遵把這事報告給劉秀，劉秀同意了這個辦法。
建武二十二年公元46年）
春季，閏正月丙戌日，劉秀前往長安；二月己巳日，回到洛陽。
夏季，五月乙未日月末），發生了日食。
秋季，九月戊辰日，發生了地震。
冬季，十月壬子日，大司空朱浮被免職。
十月癸醜日，劉秀任命光祿勳杜林為大司空。
當初，陳留的劉昆擔任江陵縣令時，縣裡發生火災，劉昆對著大火磕頭，火很快就滅了；後來他擔任弘農太守，連老虎都背著幼崽渡過黃河離開了。劉秀聽說後覺得很神奇，就征召劉昆接替杜林擔任光祿勳。劉秀問劉昆：“之前在江陵，你能讓風向逆轉撲滅大火，後來在弘農，老虎都向北渡河離去，你到底實行了什麼德政，才會出現這樣的事情？”劉昆回答說：“這隻是偶然罷了。”劉秀身邊的人聽了都笑他，劉秀卻感歎道：“這才是忠厚老實人的話啊！”還吩咐把這件事記錄下來。
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這一年，青州發生了蝗災。
匈奴單於輿去世，他的兒子左賢王烏達鞮侯繼位，烏達鞮侯不久也死了，他的弟弟左賢王蒲奴繼位。此時匈奴境內連續多年遭遇旱災和蝗災，方圓幾千裡的土地都成了不毛之地，人和牲畜因饑荒和瘟疫大量死亡，損失超過一半。單於害怕漢朝趁他們衰弱發動進攻，就派使者到漁陽請求和親。劉秀派中郎將李茂前去回應。
烏桓趁著匈奴衰弱，出兵將其擊敗，匈奴被迫向北遷徙了幾千裡，大漠以南地區變得空曠無人。劉秀下詔，撤掉了邊境各郡的了望哨和守衛士卒，還拿出錢財布帛，招降烏桓。
西域各國送到敦煌當人質的王子們，在那裡滯留了很久，都思念家鄉，想回去。莎車王賢得知漢朝不會派都護來，就出兵打敗了鄯善，還殺死了龜茲王。鄯善王王安上書說：“我們願意再次送王子到漢朝做人質，懇請朝廷派都護來；如果沒有都護，我們實在抵擋不住匈奴的壓力。”劉秀回複說：“現在朝廷無法派出使者和大軍，如果你們力量不夠，想向東、向西、向南、向北發展，都隨你們自己。”於是，鄯善、車師又歸附了匈奴。
班固評論道：漢武帝時期，為了對付匈奴，擔心他們聯合西域各國和南方的羌人，就開辟了河曲地區，設置了河西四郡，打通玉門關，連通西域，以此切斷匈奴的右臂，隔絕它與南羌、月氏的聯係。匈奴單於失去支援，隻好遠逃，大漠以南再也沒有匈奴的王庭。當時，漢文帝、漢景帝實行無為而治，曆經五世休養生息，國家財力充足，兵馬強壯。所以，看到犀布、玳瑁，就設立了珠厓等七郡；因為蒟醬、竹杖，就開辟了牂柯、越巂；聽說有天馬、葡萄，就與大宛、安息建立聯係。從此，奇珍異寶從四麵八方彙聚而來。漢武帝開始修建苑囿，擴建宮室，設置華麗的帷帳，收集精美的服飾玩物。還設置酒池肉林，宴請四方賓客，表演魚龍角抵等雜技。至於給各國的賄賂、贈送，使者往來萬裡，軍事行動的費用，更是難以計數。到後來，國家財政不足，就開始實行酒專賣，鹽鐵官營，鑄造白金貨幣，製作皮幣，連車船都要征稅，牲畜也要繳納賦稅。百姓疲憊不堪，國家財力耗儘，又遇上災年，盜賊四起，道路阻塞。朝廷隻好派出直指使者，他們身穿繡衣，手持斧杖，在各地誅殺盜賊，才最終平定局麵。所以到了晚年，漢武帝放棄了輪台之地，還下了罪己詔，這難道不是英明聖主的悔悟之舉嗎？
而且通往西域的道路，近處有龍堆，遠處是蔥嶺，還有身熱、頭痛、懸度等艱難險阻。淮南王、杜欽、揚雄都認為，這些天然屏障就是用來劃分區域、隔絕內外的。西域各國各自有君主，兵力分散薄弱，無法統一。他們雖然歸屬匈奴，但並不親近依附；匈奴隻能得到他們的馬畜、毛氈，卻不能真正統率他們。西域與漢朝相隔遙遠，得到它對漢朝沒什麼好處，放棄它也沒什麼損失。我們有高尚的品德，無需從他們那裡獲取什麼。所以，自建武年間以來，西域各國思念漢朝的威德，都願意歸附，多次派使者到漢朝做人質，請求設置都護。當今聖上遠觀古今，根據時勢，沒有答應他們的請求。這就如同當年大禹有序地處理西戎事務，周公辭讓白雉之貢，漢文帝退還千裡馬一樣，都是合乎道義的！
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