明世宗崇道齋醮追求長生來說，嚴嵩為了媚上，他還是全力以赴地去做，不管花多大的人力、財力、物力，都在所不惜。
其中單是營建，齋宮秘殿並時而興，工場二三十處，役匠數萬人，軍稱之，歲費二三百。
經費不敷，乃令臣民獻助；獻助不已，複行開納，勞民傷財，視武宗過之。
當時明王朝的太倉歲入隻有二百萬兩，而齋宮秘殿等的營建，歲費竟至二三百萬，這是一個多麼驚人的數字，對此，嚴嵩實難辭其咎。
嘉靖三十一年（1552年），嚴嵩相繼除去了政敵夏言、仇鸞，朝中一時無與匹敵，但他深知世宗對大臣的猜忌心理，為了保住他的權位，他對所有彈劾他的官僚都施以殘酷的打擊，輕者去之，重者致死。
嘉靖三十二年（1553年），在沒有確立太子的情況下，明世宗安排裕王朱載坖、景王朱載圳婚事，詔於各府舉行婚禮。
嘉靖四十年（1561年），明世宗居住的永壽宮發生火災，明世宗暫時住到了玉熙殿，但是這裡地方太小，於是明世宗想營建新宮殿。
他問嚴嵩的意見，嚴嵩請求他到南宮居住，因南宮為明英宗為太上皇時所居住的處所，所以明世宗很不樂意。
然後問徐階，徐階請求重修永壽宮。
後來由他主持建造成萬壽宮，明世宗搬了進去。
徐階因此加封少師，兼支尚書俸，而嚴嵩漸漸被皇帝冷落。
嘉靖四十一年（1562年），鄒應龍告發嚴嵩父子，明世宗下令逮捕嚴世蕃，勒令嚴嵩退休，徐階則取代嚴嵩為首輔。
嘉靖四十四年（1565年）三月，嚴世蕃被殺。
隨著明世宗年齡增大加之長期服用有砒霜，水銀，雄黃，朱砂的丹藥，明世宗的身體每況愈下。
嘉靖四十四年（1565年）正月，方士王金等偽造《諸品仙方》《養老新書》，製長生妙藥獻明世宗。
嘉靖四十五年（1566年）二月，戶部主事海瑞上《治安疏》，嚴厲批評明世宗妄想長生，無父子、君臣、夫婦之情，稱“天下人不直陛下久矣”。
又稱如皇帝“一旦翻然悔悟，日禦正朝，與宰相、侍從、言官講求天下利害，洗數十年之積誤，置身於堯、舜、禹、湯、文、武之間”，“天下何憂不治，萬事何憂不理，此在陛下一振作間而已”。
明世宗大怒，命左右“趣執之，無使得遁”，司禮監掌印太監黃錦在旁說：“此人素有癡名。聞其上疏時，自知觸忤當死，市一棺，訣妻子，待罪於朝，僮仆亦奔散無留者，是不遁也。”
明世宗默然，留中不發數月，海瑞下錦衣衛獄。
嘉靖四十五年（1566年）十二月十四日，明世宗去世於乾清宮，年60歲。
明世宗去世後，遺詔裕王朱載坖繼位，改元隆慶。
奉先帝世宗皇帝遺詔，“存者召用，歿者恤錄，見監者即先釋放複職”。
對於文官集團，明世宗通過大禮儀之爭為其父母爭名，加強皇權，打擊文官勢力，迅速擺脫了楊廷和的控製。
重新建立了嘉靖初期政壇新的人事格局。
整頓翰林院各項積弊，為了提高內閣大學士的行政能力，讓內閣有了密奏專權，看似是權力提升，但幾任內閣大臣都被他牢牢的捏在手裡。
明世宗從正德朝接受的最主要的教訓就是防止宦官權力的膨脹。
他撤回天下鎮守內臣，基本不曾再設；宦官犯罪，則鞭撻至死，陳屍示戒。
這並不是說宦官在政治舞台上喪失了作用。
在某些問題上，甚至於對輔臣的評價，世宗都仍受到宦官的影響。
嚴嵩與夏言的鬥爭，在一定程度上就是由宦官所進之言決定勝負的。
明世宗也比較注意以人品和才乾選拔官員。
他多次降旨，要兩京大臣、科道及在外撫按官詢訪賢才。
明世宗整頓朝綱還包括整頓朝儀。
某禦史彈劾某官員在奏事時咳嗽失儀，世宗認為，此人並非故意不敬，可以不追究。
同時，他又說了“近來屢次下旨禁肅朝儀，廷臣有許多故意失態的”。
禁城內不許吐唾，明初有規定，世宗把這一條提到禁肅朝儀的高度。
嘉靖初年，明世宗在四郊新建了地壇、日壇、月壇。
他將敬萬神的天壇改為隻敬天神，並興建地壇、日壇、月壇，整個北京城被放置於一幅八卦圖之中：南側為天屬乾卦，北側為地屬坤卦，東側為日屬離卦，西側為月屬坎卦。
癡迷於道教的嘉靖還在皇城內大規模營造道教宮觀，遺憾的是絕大多數宮觀沒有保存到今天。
嘉靖三十二年（1553年），明世宗又決定利用元大都土城遺址，四麵環繞修築京城外郭城。
最初規劃的外城長七十裡，東西十七裡，南北十八裡，設城門十一座、敵台一百七十六座，西直門外和通惠河設置水閘兩處，其他低窪地帶設置水關八處。
由於工期浩大，在嚴嵩的建議下改為先修築南麵，將正陽門外的大片繁華市區包入，得到明世宗的許可。
後因用兵頻繁，再加上1557年紫禁城大火災後將財力物力集中於宮殿的重建，因此外城一直沒有再築。
嘉靖四十三年（1564年）增築外城各城門的甕城。
嘉靖中期以後，東南沿海海賊，倭寇活動更加猖獗，衛所海防體製無法應對嚴重的局勢，軍事改革勢在必行，戚繼光，俞大猷等先後招募，編練新軍，在沿海建立水寨，打擊倭寇。
在東南沿海，海防十分空虛，一些重要地段的士兵僅有原額的三分之一，戰船十存一二，致使日本海盜大舉進犯。
僅嘉靖三十一年（1552年）以後的三四年間，江浙軍民被倭寇殺害的就有數十萬人。
所以，明世宗在位的四十多年間，是東南沿海倭患最為嚴重的時期。
最後東南沿海的抗倭鬥爭取得了決定性的勝利，並湧現了胡宗憲、戚繼光、俞大猷等著名抗倭將領，成功扞衛了帝國海疆安定，有力打擊和撲滅了倭寇侵擾和海盜瘋狂掠奪行為。
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