明世宗執政中期，朝政日漸腐化，由於國家承平日久，明世宗逐步喪失進取精神，日益腐化，濫用民力大肆興建，議大禮的成功，使世宗獲得在宗法上的正統地位。
與此同時，他還要借助道教來神化自己。
而且明世宗迷信方士、尊崇道教，好長生不老之術，方士、道士們利用明世宗夢想長生不死和靈瑞現象的迷信，屢行詐騙之術，愚弄明世宗，使每年不斷修設齋醮，造成巨大的靡費。
明世宗一改諸帝佛、道兼崇的習慣，而專奉道教，壓製佛教。
他對道教的崇信主要是迷信其齋醮方術，同時為了神化自己，他還為自己和父母加封道號。
隨著楊廷和的去職和大禮議的升級，明世宗的崇道活動也隨之升溫。
齋醮的內容自祈雨雪、禳旱澇、祛病除災以至求嗣延年，抗倭禦虜幾乎無所不有。
他還賜給入直大臣道教冠服，百官齋醮時，派禦史糾儀，派親信察其不虔者。
世宗對道教方術十分迷信，道士邵元節、陶仲文皆以祈禳祓除獲幸，寵遇不衰。
段朝用以燒煉術進，胡大順以呂祖“三元大丹”進，其他以丹法秘術進者不可勝數，往往以此瞬息寶貴。
明世宗還仿效宋徽宗故事，為自己和父母加封道號，直接神化自己，又自號“雷軒”，“天池釣叟”。
嘉靖十九年（1540年），太仆卿楊最以諫監國議且直言求仙之荒謬。
最終結果為：“杖死。廷臣震懾，大臣爭諂媚取容，神仙禱祀日亟”。
在明世宗的高壓下，直諫之風漸息，一時“諂風滔天”。
史稱“古今獻詩頌聖者……惟世宗朝最為繁夥”。
可見明世宗對得寵的道士多賜以高官厚爵，百官的榮辱進退也往往取決於是否虔心奉道；對於直言批評朝政得失的官員，則殘酷打擊。
嘉靖二十一年（1542年）十月，十幾個宮女以楊金英為首，決心要害死明世宗，後失敗，史稱“壬寅宮變”。
事後，明世宗便搬到西苑的萬壽宮，不敢住在紫禁城的寢宮裡。
宮婢之變後，明世宗把轉危為安歸功於事玄之效，更加熱衷於齋醮祈禱。
他躬服道教衣冠，“以為祈天永命之事”；後妃宮嬪“皆羽衣黃冠，誦法符咒，無間晝夜寒暑”。
嘉靖晚期，邊事廢弛，吞沒軍餉，倭患漸起。
在嘉靖年間，“南倭北虜”始終是明朝的禍患。各地也爆發多起民變。此時東南沿海工商業發展起來，而海禁依然厲行，沿海民眾和王直集團與朝廷的鬥爭非常引人注目。
嘉靖二年（1523年）爆發了“爭貢之役”，此後沿海治安多次陷入危機，明朝遂宣布中斷一切貿易。
期望以圍堵的政策來減輕倭寇的威脅，但也斷絕許多貿易產業鏈相關從業人員的生計，致使貿易地下化，商業糾紛無從解決，遂轉成武力報複，倭寇之亂不減反增，造成“嘉靖倭亂”。
嘉靖三年（1524年），以後爆發多起大同兵變，嘉靖十四年（1535年）爆發遼東兵變，又發生廣寧兵亂。
在長城以北，蒙古韃靼部首領俺答汗不斷寇邊，兵力動輒數萬，甚至數十萬，明王朝的**軍隊根本抵擋不住蒙古的騎兵。
嘉靖十九年（1540年）正月，吉囊襲擾大同，殺明朝指揮周岐。
六月，瓦剌部襲擾邊塞。
七月，吉囊入寇萬全右衛，總兵官白爵在宣平迎擊，將其擊敗。
嘉靖二十二年（1543年）春，俺答多次入塞襲擾。
八月，俺答汗進犯延綏。
十月，朵顏入寇，殺守備陳舜。
嘉靖二十五年（1546年），俺答稱汗，遣使議和並求通貢，明世宗屢次拒絕。
嘉靖二十八年（1549年），明朝政府首次把王直集團騷擾沿海地區稱為“倭人入寇”。
嘉靖二十九年（1550年）六月，為武力逼迫明世宗答應互市，俺答率軍犯大同，總兵官張達和副總兵林椿皆戰死。
因賄賂嚴嵩子嚴世蕃而任宣大總兵的仇鸞惶懼無策，以重金賄賂俺答，使移寇他塞，勿犯大同。
八月，俺答移兵東去，八月十四日，入古北口，殺掠懷柔﹑順義吏民無數，明軍一觸即潰，俺答長驅入內地，營於潞河東二十裡之孤山、汝口等處，京師戒嚴。
明世宗急集兵民及四方應舉武生守城，並飛檄召諸鎮兵勤王。
俺答兵在城外自由焚掠，凡騷擾八日，於飽掠之後，得到明朝通貢的允諾，仍由古北口退去，史稱“庚戌之變”。
事後，嚴嵩又殺執行他的命令的兵部尚書丁汝夔以塞責。
俺答以武力成功逼使明世宗答應開市，但北部邊境薊遼地區的滋擾直到嘉靖三十二年（1553年）方消停。
葡萄牙人於嘉靖三十二年（1553年）取得入居澳門的特權。
嘉靖三十四年（1555年），來自日本的僅有53人的倭寇從浙江紹興上虞縣登岸的，洗劫浙、皖、蘇三省，攻掠蕪湖、太平等州縣二十餘處，直逼留都南京城下，橫行80餘日，殺死殺傷官兵四五千人。
嘉靖三十九年（1560年）爆發振武營兵變。
嘉靖四十年（1561年），戚繼光率戚家軍等在台州九戰九捷，殲入寇台州之敵。
此後，戚、俞聯合，基本肅清福建、浙江倭寇。
嘉靖四十四年（1565年），戚繼光與俞大猷二軍配合，擊滅盤踞在廣東、南澳的倭寇，東南沿海的倭寇最後蕩平。
嘉靖中後期，明世宗寵信奸臣嚴嵩，造成了很大的惡劣影響。
嘉靖二十一年（1542年），明世宗提拔年過六十的嚴嵩入閣，加少傅兼太子太師、謹身殿大學士，後改少師、華蓋殿大學士。
嘉靖二十七年（1548年），嚴嵩誣害夏言，明世宗準其再任內閣首輔，因而嚴嵩專擅國政近十五年之久。