其中最重要的是徐階、高拱、張居正三人，三人皆有才乾，但互相傾軋。
隆慶之初，徐階與高拱爭權，徐階借助言官之力，迫使高拱及其同黨郭樸黯然離場。
然而，徐階曾因勸諫朱載坖而得罪不少宦官，張居正也與高拱聯手，勾結宦官李芳，逼得徐階退位，讓李春芳當上內閣首輔。
高拱在隆慶三年（1569年）十二月卷土重來。高拱一心想要報複徐階，唆使言官上疏抨擊徐階所起草的世宗遺詔是對先帝的汙蔑。
又揭露徐階的三個兒子在故鄉為非作歹、子弟奴仆橫行霸道、徐家強占數萬頃田地、高息放貸謀取暴利欺壓百姓等惡行。
自己更是連上《正綱常定國是以仰裨聖政》及《辯大冤明大義以正國法》兩疏，其核心要義就是指責徐階“欺瞞先帝，假傳聖旨”，企圖將他置於死地。
朱載坖對其上疏嘉獎為“忠悃”，但並未處置徐階，據說他對此“不甚解”。
隆慶五年五月，李春芳致仕，朱載坖任命高拱為內閣首輔。
他和張居正同心輔政，猶如日月同輝，創造了一係列重大業績。
朱載坖對內閣輔臣十分寬緩，對於矛盾尖銳、鬥爭白熱化的雙方或各方，大多采取平衡調和的態度；對難以留任的人，一般會命有關部門配給盤纏和仆役，保持禮遇。
朱載坖將朝政交給閣臣，自己則深居宮中，縱情聲色，即使出宮也不忘遊玩，比如他在隆慶二年二月率群臣到天壽山祭陵時，本欲出遊再祭祀，經徐階勸諫才作罷。
為了滿足自己的私欲，他不斷向國庫提取巨額銀兩以供禦用，隆慶四年四月，他命令提出太倉銀三十萬兩到宮中，引發包括首輔李春芳在內的群臣強烈反對，被迫減為十萬。
但此後他不聽勸諫，繼續巨額提取太倉銀。
他不僅大興織造，還派遣太監李佑等人常駐蘇杭，負責督促織造和解輸業務。
地方官員必須定期向這些太監奉上“常例”，每一批加織，每一次發下新的花樣，主管的太監都必得一筆厚賂，否則，必會以“礙妨禦用”之名找茬。
當時江南剛經曆倭寇之亂，疲憊不堪，工部向其陳述這一狀況，強調江南人民“實乃陛下所宜憐也”。
朱載坖卻對此置若罔聞，工部又請求按照“原發花樣令其督造”，不要增加“續發花樣”，朱載坖則以“朕用不可缺”為由，讓李佑繼續“遵旨織造”。
隆慶四年（1570年）三月，他傳令南京加織緞匹至十餘萬，又命買綿二萬五千斤。
隆慶六年（1572年）二月，又遣內臣往蘇杭織造龍袍、翟服、絨錦、鸞帶。
朱載坖登基後，更是沉迷女色。
他在裕王府時還謹小慎微，“姬禦甚稀”，即位後就“掖廷充斥”。
即位兩年半，就封了十三名妃子，嬪以下的臨幸女子更是不計其數。
他每次選宮人啊，都要三百來個，都是十一到十六歲的民間小姑娘。
因為這個，江南那邊還搞出了“拉郎配”的風潮。
朱載坖即位後越來越放縱，身體也越來越差，到隆慶五年（1571年）下半年，他得“色癆”這事兒都快成公開的秘密啦。
隆慶六年（1572年）正月下旬，朱載坖病魔纏身，手腕上還長了熱瘡。
稍微康複後，於閏二月十二日上朝，隨著鐘聲悠揚鳴響，文武百官如過江之鯽般魚貫而入，依次進班站立。
高拱和張居正從內閣走出，沿著北麵拾級而上，過了會極門，望見乘輿停放在禦路中間。
高拱心生狐疑：“皇上不禦座，難道是要去文華殿嗎？”
趕緊趨步向前迎去。這時有幾名內侍如疾風般疾馳而來，大聲傳呼宣召閣臣。
待他們二人快步行至乘輿前時，朱載坖已經下了金台，麵帶怒色而立，諸內侍如群星拱月般環跪於兩側。
看見高拱趕到，朱載坖麵色稍霽，上前用力拉住他的衣襟，似乎有話要說。
高拱心有靈犀，立即奏道：“皇上為何發怒，皇上現將何往？”
朱載坖餘怒未消地說：“吾不還宮矣。”高拱勸解道：“皇上不還宮，是要去哪裡？望皇上還宮為是。”
朱載坖就讓高拱送他回宮，路上還亮了亮手腕上的傷疤，嘴裡念叨著：“我家祖宗打下這二百年的江山傳到今天，有個長壽的皇帝，那可是社稷之福啊。隻可惜東宮年紀太小了！”每說一句就歎口氣，還不停地使勁捏高拱的手。
高拱一見這情形，忙問：“皇上您洪福齊天，怎麼會這麼說呢？”
朱載坖嘟囔著說：“有人欺負我。”
高拱趕忙安慰道：“是誰這麼大膽，冒犯皇上，咱們老祖宗可有重法，皇上您告訴我，我一定嚴懲不貸。皇上您病才剛好，可千萬彆生氣，氣壞了身子可不好。”
朱載坖沉默了好一會兒，才歎著氣說：“好多事都是那些太監搞壞的，先生你哪裡知道啊？”
在朱載坖的要求下，高拱一路牽著他的手，把他送回了乾清宮，張居正和隨後趕來的成國公朱希忠也一起陪著。
朱載坖進殿後，又把高、張二人叫到他的禦前，說：“自古以來皇帝的後事……你們好好商量著辦吧。”
中間有兩句高拱他們沒聽清，大概是在交代後事。
出殿後，朱載坖又讓太監傳話，讓高拱在宮裡守著彆亂跑，高拱便拉上張居正一起留下了，皇上也同意了。
晚上，高、張退至端門外西闕內臣房值宿。
四天後，朱載坖身體有所好轉，高、張才回家。
五月二十二日，朱載坖病情加重。
二十五日下午，朱載坖病危，傳閣臣高拱、張居正、高儀進乾清宮，領受顧命，輔佐年幼的太子朱翊鈞。
此時朱載坖已不省人事，第二天（五月二十六日）卯時就駕崩於乾清宮。
七月初三日，群臣上諡號契天隆道淵懿寬仁顯文光武純德弘孝莊皇帝，廟號穆宗。
九月葬於明昭陵。
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