崇禎初年的幾位依附魏忠賢的閣臣黃立極、施鳳來等相繼被彈劾而去職，朱由檢以抽簽的方式挑選新閣臣。
崇禎元年（1628年）十一月，劉鴻訓因處置兵變令朱由檢不滿意而去職，老臣韓爌入為首輔，李標、錢龍錫等仍在內閣。
韓爌、李標、錢龍錫均屬“東林黨”派係的人物，他們積極協助朱由檢定“欽定逆案”，恢複天啟朝被迫害的東林黨人的名譽。
因此他們主持的內閣號稱“東林內閣”，從而形成了“東林大盛”的局麵。
另一方麵，朱由檢亦留下禮部尚書溫體仁、禮部右侍郎周延儒、吏部尚書王永光、兵部侍郎申用懋等非東林黨的官員，以製衡東林黨的勢力，這四人被東林黨稱為“四凶”。
在朝堂之外，崇禎初年最大的難題是收複被後金占據的遼東。
朱由檢將這一重任交給了曾在天啟末年相繼取得寧遠大捷和寧錦大捷的原任遼東巡撫袁崇煥。
袁崇煥此前因私下議和與不救錦州而被彈劾，不得已辭職返鄉。
天啟七年（1627年）十一月十九日，朱由檢就起用袁崇煥為都察院左都禦史、管兵部添設右侍郎事。
崇禎元年（1628年）四月初三日，朱由檢以袁崇煥取代王之臣，任兵部尚書兼右副都禦史、督師薊、遼、登、萊、天津等處軍務。
七月十四日，朱由檢在平台當著群臣的麵召見袁崇煥，袁崇煥提出了“五年平遼”的目標，並請求朱由檢授予他便宜行事之權。
朱由檢大喜過望，表示：“五年滅奴，便是方略。朕不吝封侯之賞，卿其努力以解天下倒懸之苦，卿子孫亦受其福。”
錢龍錫等四名閣臣亦稱讚袁崇煥是“奇男子”。
隨後，袁崇煥又請求吏部和兵部的用人、戶部的轉餉、工部的製造都要配合自己，也不可聽信讒言，朱由檢亦一一應允，指示各部尚書配合袁崇煥，允諾不聽信任何讒言，又賜給袁崇煥尚方寶劍，隨後袁崇煥前往關外前線。
袁崇煥到任後，整頓防務，委任祖大壽守錦州、何可綱守寧遠、趙率教守山海關，對外聯絡明朝藩屬哈剌慎朵顏三十六家（原朵顏衛），開市給賞，加以安撫。
崇禎二年（1629年）六月初五日，袁崇煥以先斬後奏的方式殺東江總兵毛文龍於雙島，接著上疏請罪。
朱由檢起初得知毛文龍被殺，感到十分震驚，轉而覺得毛文龍已死，不能複生，而對袁崇煥的“五年平遼”仍抱希望，所以非但不加責備，反而“優旨褒答”。
同年十月下旬，後金大汗皇太極在西征蒙古途中決定掉頭攻打明朝，兵分三路突破大安口等處長城關隘，山海關總兵趙率教戰死於遵化，袁崇煥率關寧軍從寧遠回防薊州鎮，亦堵截失敗，後金軍於十一月二十日兵臨北京城下，是為己巳之變。
袁崇煥率軍救援北京，在廣渠門外與後金軍激戰，迫使後金軍退卻。
十一月二十三日，朱由檢在平台召見袁崇煥、滿桂、黑雲龍等將領及兵部尚書申用懋等。
袁崇煥穿著青衣玄帽入宮，強調形勢嚴峻，袁崇煥又請率兵入城，朱由檢不許，賜給他貂裘和銀盔甲後結束這次召見。
大約與此同時，溫體仁已上密疏彈劾袁崇煥通敵，據說皇太極也使用了反間計，讓被俘的明朝太監聽到漢人將領鮑承先、高鴻中等談論袁崇煥裡通後金之事，然後放回北京。
十二月初一日，朱由檢再次召見袁崇煥及滿桂、祖大壽等時，就斥責袁崇煥：“爾擅殺大帥，以至今日。今又不能扞患禦侮，則平日恢複之言何在？”命錦衣衛將他逮捕入獄。
同時，朱由檢派孫承宗安撫東奔的關寧軍，並以梁廷棟、滿桂分彆為文武經略，替代袁崇煥。
十二月十七日，朱由檢命滿桂出擊永定門外的皇太極大軍，反遭重創，滿桂陣亡。
皇太極亦意識到拿不下北京，便在留下表達議和之意的書信後及時撤軍，崇禎三年二月十六日從董家口出塞。
己巳之變是繼庚戌之變後明朝京畿所受到的又一次重大威脅，朱由檢追究有關官員的責任，兵部尚書王洽死於獄中，薊遼總督劉策、山西巡撫耿如杞、總兵張士顯等文武大員被殺。
八月十六日，朱由檢數落袁崇煥“付托不效、專恃欺隱”以及給哈剌慎賣糧從而間接支援後金、圖謀議和、縱敵不戰、遣散援兵等罪狀，將他淩遲處死。
袁崇煥獲罪後，先前支持過他的錢龍錫、韓爌遭到史??、高捷等親溫體仁的言官彈劾，相繼去職，李標、成基命雖繼任首輔，亦不能久安於位，先後辭任。
東林黨的勢力一落千丈，周延儒、溫體仁入閣主政。
崇禎年間，小冰河期進入比較嚴重的階段，引發災荒頻繁、糧食歉收，西北和中原受災尤甚。
而田賦加派依然不減，造成社會矛盾的激化。
崇禎元年，遭受大旱的陝西澄城爆發王二起義，他們殺死知縣、嘯聚山林，拉開明末農民戰爭的序幕。
陝西各地走投無路的農民與邊鎮逃兵、被裁撤的驛卒等合流，紛紛揭竿而起。
這些起義者各自為戰、流動性強，所以被統治階級稱為“流寇”。
崇禎二年四月，朱由檢任命楊鶴為陝西三邊總督，接替已故的武之望，負責處理陝西民變。
朱由檢對於民變采取以撫為主、以剿為輔的方針。
楊鶴貫徹朱由檢的這種方針，陸續招安了一批起義者，其中最大的成果是崇禎四年招安神一魁。
但由於根本的社會矛盾沒有解決，所以許多起義者在接受招安後因得不到有效安置而重新起義，神一魁就不到一個月即“複叛”。
朱由檢聞訊震怒，於九月二十三日下令逮捕楊鶴，將他遣戍袁州，代之以主剿的延綏巡撫洪承疇出任陝西三邊總督，要求陝西督撫“鼓勵道將，速圖剿定”。
在洪承疇等的大力鎮壓下，陝西的各路起義軍在崇禎五年冬轉戰山西。
朱由檢以曹文詔節製秦、晉諸將。
一年後，各路起義軍又成功實現“澠池渡”，轉進河南，攻城略地。
朱由檢於崇禎七年正月任命延綏巡撫陳奇瑜為五省總督，全權負責鎮壓起義，又起用大名道盧象升為鄖陽撫治，把守起義軍最有可能進入的川、陝、豫、楚四省交界地帶。
在盧象升等的鎮壓下，高迎祥、李自成等部起義軍退回陝西，於崇禎七年六月被困於興安南麵的車廂峽，陷入絕境，然而陳奇瑜接受賄賂，主張招安，反而讓起義軍成功逃脫，朱由檢轉而命洪承疇兼任五省總督。
不久，明朝皇室發祥地鳳陽在崇禎八年正月被掃地王、太平王等部起義軍攻陷，明朝祖陵被燒。
朱由檢聞訊後，暫停經筵，穿著素服到太廟祭告祖宗之靈，命百官修省，並處死鳳陽巡撫楊一鵬。