麵對起義軍日益壯大、流動作戰的局麵，朱由檢於同年八月新設五省總理的差使，由已升任湖廣巡撫的盧象升兼任，與五省總督洪承疇互相配合。
洪承疇負責西北，盧象升負責東南，次年又起用孫傳庭為陝西巡撫，在三人通力合作之下，明軍在崇禎九年七月擒獲起義軍中勢力最強的闖王高迎祥，使“剿局”有所改觀。
明朝與後金的戰事也在持續。皇太極在己巳之變撤退時，曾占領關內的遵化、永平、遷安、灤州四城，此四城於崇禎三年五月被督師孫承宗收複，是為遵永大捷。
皇太極遂轉換滅明方略，不再直接攻打北京，而是一麵拔掉明軍在遼西的據點，一麵屢次派兵入塞掠奪。
崇禎四年十一月，明軍在遼西的最前沿——大淩河城陷落，孫承宗引咎去職。
更嚴重的事態是吳橋兵變，山東登、萊地區士兵孔有德、耿仲明等在支援大淩河城途中嘩變，回到登州、萊州，挾持登萊巡撫孫元化抗拒朝廷。
兵變到崇禎六年二月才平息，但孔有德、耿仲明等成功突圍，投奔皇太極，不僅引後金兵攻陷旅順，更將紅夷大炮的技術傳到後金，後金由此開發出漢人炮兵與滿蒙步騎兵協同作戰的戰術，使明軍更加吃力。
崇禎七年和崇禎八年，後金軍在西征蒙古察哈爾部的過程中兩次入塞掠奪，橫行宣府、大同及山西腹地。
崇禎九年四月，皇太極稱帝，國號大清，年號崇德，正式建立了一個與明朝分庭抗禮的政權。
隨即他又派兵入塞大掠京畿，史稱丙子之變。
清軍如入無人之境，在九月掠奪了十八萬人畜後出塞，途中還留下“各官免送”的羞辱性木牌。
兵部尚書張鳳翼下獄後自殺，朱由檢於十月十三日起用正在守製的楊鶴之子楊嗣昌為兵部尚書，崇禎十一年六月拜為禮部尚書兼東閣大學士，仍管兵部事，將解決內憂外患、中興大明王朝的希望寄托在他身上。
楊嗣昌提出的對付起義軍的戰略是“四正六隅十麵網”，由五省總督和五省總理負責剿殺。
五省總督仍然是洪承疇，而之前的五省總理盧象升自丙子之變後就調任北方，接替他的王家禎是無能之輩，楊嗣昌推薦平息海盜有功的兩廣總督熊文燦出任五省總理。
到了崇禎十一年，這種戰略收到一定成效，西北麵的起義軍在洪承疇和孫傳庭的鎮壓下被消滅殆儘，李自成在同年十月率18騎逃入商洛山中。
東南麵的起義軍中勢力最大的張獻忠部於四月接受熊文燦招安，仍據守穀城。
十一月，另一支東南麵的起義軍羅汝才部也在均州投降，其他東南麵的起義軍或降或逃，農民戰爭陷入低穀。
楊嗣昌所提出的對清方針則是議和優先，以便騰出手來解決農民起義，此事由遼東巡撫方一藻和監軍太監高起潛秘密進行，但因事機泄露，引發群臣反對，議和之事便被拖延，皇太極亦於崇禎十一年九月第五次發兵入塞，京畿告急，是為戊寅之變。
朱由檢急調洪承疇、孫傳庭入援，然而依然拿清軍無可奈何。
清軍長驅直入山東腹地，攻陷58座城池、俘虜四十六萬人畜，到崇禎十二年三月才從容出塞。
清軍此次入塞對明朝的戰略格局有重大影響，盧象升戰死、孫傳庭下獄，洪承疇調任薊遼總督，率領陝西精銳之師在鬆山、錦州一線防範清軍，這給瀕臨絕境的李自成以喘息的可乘之機。
張獻忠也利用熊文燦的昏庸，於五月再舉反旗。
九月，朱由檢派楊嗣昌督師圍剿張獻忠，起初指揮左良玉在川東瑪瑙山打了勝仗，但其後連戰連敗。
李自成聽說張獻忠起兵穀城後，趕往會合，不久分手，從湖廣轉進四川，再由四川轉進河南，於崇禎十四年正月攻陷洛陽，殺死皇叔福王朱常洵。
二月，張獻忠破襄陽，殺襄王朱翊銘。
楊嗣昌聽說洛陽、襄陽陷落、二王被殺的消息，於三月憂懼而死（一說自殺）。
朱由檢對楊嗣昌之死感到惋惜，並未追究其責任，反而殺了被認為配合楊嗣昌不力的原任陝西三邊總督鄭崇儉。
接著，朱由檢以陝西三邊總督丁啟睿為督師，繼續圍剿李自成、張獻忠。
崇禎十四年以前，內外局勢雖然對明朝愈發不利，但尚未失控。
崇禎十四年以後，內外局勢急轉直下，明朝加速滑向崩潰的邊緣。
河南地區自崇禎以來“竟無樂歲，旱蝗相繼，災異頻仍”，崇禎十二年以後趨向嚴重，崇禎十四年更是發生“大饑疫”，到六月“死者無算”。
在這種情況下，大量饑民加入李自成的隊伍，使其不斷壯大，開始被稱為“闖王”，牛金星、宋獻策等知識分子也投奔李自成。
崇禎十四年二月，李自成攻打河南省城開封，丁啟睿借口在打張獻忠而不救開封，朱由檢便起用平定奢安之亂有功的傅宗龍為陝西三邊總督，率川陝兵兩萬馳援開封，李自成放棄攻打開封，轉而襲擊傅宗龍，於九月擒殺傅宗龍於項城。
十二月，李自成與羅汝才再攻開封，朱由檢提拔陝西巡撫汪喬年為陝西三邊總督，馳援開封，崇禎十五年二月，李自成又擒殺汪喬年於襄城。
朱由檢被迫放出關在獄中的孫傳庭，拜為陝西三邊總督。
夏，李自成第三次圍攻開封，並在朱仙鎮之戰中殲滅督師丁啟睿、保定總督楊文嶽等所率援軍，朱由檢催孫傳庭出師救援。
九月，黃河堤潰，開封城毀，李自成不再進攻開封。
十月，孫傳庭出潼關，兵敗郟縣，退回關內，李自成於閏十一月攻陷汝寧，殺楊文嶽，控製河南大部，繼而轉戰湖廣。
一度被丁啟睿等壓製的張獻忠也再次活躍於南直隸，五月攻陷廬州，七月破黃得功、劉良佐部於六安，崇禎十六年初轉進湖廣。
對清的戰局也在惡化，皇太極為了入關，連年侵擾鬆山、錦州等遼西堡壘。
崇禎十三年七月，洪承疇率五萬人從寧遠馳援祖大壽駐守的錦州，與清軍激戰後敗退。
崇禎十四年，洪承疇又屢次出關救援，打退了清軍的進攻，但錦州仍然在清軍的包圍之中。
隨著內外兩線戰事的大潰敗，明朝覆亡之象顯現，朝野人心亦日漸離散。
崇禎十六年（1643年）正月初一日，朱由檢照例到皇極殿接受朝賀，而文班隻有內閣首輔周延儒一人，武班隻有一名勳臣。
朱由檢命開門，進來的朝臣太少，過了許久才陸續有朝臣匆匆趕來，湊夠了百官中一半多一點的人數，這才勉強舉行朝賀禮。
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