當時的北京城已經流傳“韃子、流賊到門，我即開城請進”之語。
清軍第六次入塞期間，朱由檢取出內帑數萬，發給守城將士，每人隻領二十錢，守城士兵們彈著錢說：“皇帝要性命，令我輩守城。此錢止可買五六燒餅而已！”
在這種情況下，朱由檢迫切渴望儘快扭轉局勢，下令以一萬兩黃金以及侯爵來懸賞李自成的首級，以五千兩黃金、一品大員的官位和錦衣衛指揮使的世職來懸賞張獻忠的首級。
當時，明朝可倚仗的兵力隻有陝西孫傳庭和湖廣左良玉麾下的兵力，左良玉雖擁兵二十萬，但不僅不能剿滅張獻忠，還四處劫掠，並在崇禎十六年（1643年）二月威脅南京，索要軍餉，朱由檢隻能加以安撫，卻對他無可奈何。
張獻忠趁機於五月攻陷武昌，沉楚王朱華奎於長江，建立大西政權。
李自成也在襄陽自稱新順王，初步建立政權，並且提出“三年免征、一人不殺”的口號，出現了“闖王來時不納糧”的民謠。
朱由檢便將力挽狂瀾的希望寄托在明朝最後的勁旅——孫傳庭統率的秦兵，任命他為督師，出潼關消滅李自成。
九月，孫傳庭進軍河南，起初連傳捷報，而皇太極的死訊也在此時傳入北京，明廷洋溢著國勢轉危為安、“中興”指日可待的幻覺。
然而孫傳庭先是兵敗於汝州，接著戰死於潼關。
十月，李自成長驅入關占領西安，進而迅速控製了陝西全境。
朱由檢先後派餘應桂、李化熙代替孫傳庭，但都無兵無餉、一籌莫展。
儘管如此，內閣首輔陳演、吏部尚書李遇知等仍安慰朱由檢說“賊入關中，必戀子女玉帛，猶虎入陷阱”“欲據此為家”，完全誤判了形勢。
崇禎十七年（1644年）正月初一日，朱由檢到皇極殿接受朝賀之際，發現隻有錦衣衛指揮使駱養性在場。
朱由檢便下令鳴鐘開門，很久都沒人來，朱由檢準備先祭拜太廟再接受朝賀，又發現馬匹沒準備好，便依然等著受朝賀，隨後文武百官陸續趕來，站朝班時互相亂入，十分狼狽。
同日，北京發生沙塵暴，而雄踞西安的李自成也在這一天建國號大順，年號永昌，隨後揮師東征山西，直搗北京。
在岌岌可危的局麵下，遷都南京之議浮上水麵。
據說在上年清軍第六次入塞時，朱由檢就與周延儒商量過南遷，但被皇嫂懿安太後（張皇後）阻止。
崇禎十七年（1644年）正月初三日，左中允李明睿在德政殿接受朱由檢召見時，力勸南遷，朱由檢亦表讚成。
他希望由重臣來牽頭，不過閣臣中無一提議。
正月初九日，兵部收到李自成下的戰書，約定三月初十日決戰於北京城下。朱由檢召見閣臣，流淚說道：“朕非亡國之君，事事乃亡國之象。祖宗櫛風沐雨之天下，一朝失之，何麵目見於地下？朕願督師，以決一戰，即身死沙場，亦所不顧，但死不瞑目。”
內閣首輔陳演、次輔魏藻德等紛紛請求代帝出征，朱由檢都不同意，最後同意由山西籍的閣臣李建泰督師。
朱由檢於正月十五日行告廟禮，正月二十六日在正陽門舉行隆重的推轂儀式，親自為李建泰餞行。
李建泰未至山西，山西省城太原就在二月初八日陷落，李自成頒布討明檄文，內稱“君非甚暗，孤立而煬蔽恒多；臣儘行私，比黨而公忠絕少”，要求朱由檢君臣馬上投降，可保榮華富貴。
二月二十一日，李自成在寧武遭遇周遇吉的頑強抵抗，最終還是將其擊敗，從此入京之路暢通無阻。
在此期間，朱由檢想調遼東總兵吳三桂率關寧勁旅來京勤王，但因不願放棄寧遠以及餉銀不足等問題而作罷。
明廷內部圍繞南遷的爭議也公開化，李明睿上疏疾呼南遷，遭到兵科給事中光時亨的強烈反對，斥為“邪說”，內閣首輔陳演亦不讚成，左都禦史李邦華則提議太子和諸王先南遷。
朱由檢見南遷爭議很大，便於二月二十八日表態拒絕南遷，聲明：“國君死社稷，義之正也。朕誌決矣！”
三月初三日，出征在外的李建泰也上疏請求南遷，並願奉太子先行，朱由檢召見群臣議論，依然分歧很大，光時亨甚至說太子先行是模仿唐肅宗即位靈武的故事，但在談到戰守之策時，諸臣集體沉默。
朱由檢先是重申“國君死社稷”，再看到諸臣集體沉默後，拂袖而起，斥責：“朕非亡國之君，諸臣儘為亡國之臣！”
三月初四日，朱由檢封遼東總兵吳三桂為平西伯、平賊將軍左良玉為寧南伯、薊鎮總兵唐通為定西伯、鳳廬總兵黃得功為靖南伯，其餘總兵也都有升遷。
與此同時，朱由檢決定放棄寧遠，征遼東總兵吳三桂、薊遼總督王永吉率兵入衛，又征調唐通、劉澤清率兵入衛。
結果劉澤清不奉詔，在劫掠臨清後南奔；吳三桂手下雖有五千精兵，但因為要內徙關外軍民，拖慢了速度。
隻有唐通的兩千（一說八千）勤王軍及時趕到，被派去守居庸關。
三月十五日，居庸關破，唐通投降。三月十六日，李自成的先鋒抵達京郊，陷昌平，焚皇陵。
這一天，朱由檢一邊從容喝茶，一邊在中左門以“安人心、剿寇、生財足用”為題考選滋陽知縣黃國琦等33名地方官。
亥時，他接到這個消息，臉色驟變，起身入宮。
三月十七日，朱由檢上朝詢問守城之策，君臣對泣，束手無策，甚至有人提出起用“逆案”中人（即閹黨），朱由檢揮淚用手指在桌案上寫下一行字（一說“文武官個個可殺，百姓不可殺”，一說“文臣個個可殺”），讓東廠太監王之心看過後就抹去。
當天，李自成的軍隊開始攻城，守城的三大營多為老弱病殘，毫無戰鬥力，一觸即潰。
朱由檢情緒失控，他“仰天長號，繞殿環走，拊胸頓足，歎息通宵”，大呼：“內外文武諸臣誤我！誤我！”
三月十八日早晨，他最後一次召見閣臣，說：“不如大家在奉先殿完事（自殺）”。
同日，李自成派已經投降的太監杜勳、申芝秀到北京城內，與朱由檢交涉，開出的條件一說是“割地講和”，讓李自成在西北割據稱王，犒餉銀百萬兩，可協助平定其他起義軍及遼東清軍，但不朝覲；另一說是要朱由檢“遜位”。
總之，朱由檢沒有答應。
當天上午風雨交加，午時雨停，李自成下令繼續攻城。
未時，一群回回人（一說太監曹化淳）打開了廣寧門，外城陷落。
朱由檢得知外城陷落的消息後，欲召總督京營的襄城伯李國禎率三大營護駕，太監報告這些兵已經潰散，勸他快逃。
朱由檢帶著太監登上紫禁城後的煤山眺望，發現北京城已經被重重圍困，難以脫身，便下山回到乾清宮。
初更，朱由檢召妹夫鞏永固、劉文炳帶家丁護駕，兩人回複按祖製不得擁有家丁。