董卓選拔大量名士，如：韓馥、劉岱、孔伷、張谘、孔融、應劭、張邈等人擔任地方太守等要職，甚至不計前嫌，對厭惡自己而棄官而走的袁紹、王匡、鮑信等人授以太守，以示和解。
十月三日，董卓趁著何太後遺體下葬的時候，開啟漢靈帝陵墓時，使人偷取其中珍寶。
董卓仗著軍權的威勢，放縱士兵在雒陽城內劫掠富戶，搜刮財物，強暴婦女。
十一月一日，董卓自拜相國，有“入朝不趨，劍履上殿”的特權，自此董卓在朝廷中的權勢已經如日中天。
董卓性格殘忍，好用刑法立威。
侍禦史擾龍宗拜見董卓時忘了解除佩劍，董卓借題發揮，下令將其活活打死。
他又指使人將何太後的母親舞陽君殺害，甚至將何苗的遺體從墳墓中挖出來肢解扔在園林之中。
大司農周忠的兒子周暉聽說雒陽變故，故至雒陽，董卓非常厭惡他，派兵將其劫殺。
張揚、曹操、衛茲等人都在地方招兵買馬，試圖對抗董卓執政，東郡太守橋瑁甚至偽造三公文書散發到各地州郡政府，陳述董卓罪惡，呼籲各地起兵反董，恢複劉辯的帝位。
初平元年（190年）正月十二日，董卓使弘農王郎中令李儒毒殺劉辯，以斷絕橋瑁等反董聯軍的政治企圖。
廣陵郡功曹臧洪說服太守張超，聯合其兄陳留太守張邈一同舉兵，兗州刺史劉岱亦加入，在酸棗舉兵，自此關東反董之勢如野火燎原。
初平元年（190年），關東各州郡政府官員推舉袁紹為盟主，領車騎將軍，討伐董卓。
反董勢力分為三處：酸棗聯軍為兗州、豫州兩路人馬；河內聯軍為冀州人馬；魯陽聯軍為荊州人馬。
二月，董卓提出遷都長安的計劃，太尉黃琬、司徒楊彪因為反對而被免職。
他同時又借此殺害周毖、伍瓊以泄憤，但他不久又後悔了。
董卓擔心據守長安的京兆尹蓋勳和左將軍皇甫嵩響應反董聯軍，故將二人征入雒陽。
皇甫嵩到任後，董卓因為舊怨，便指使他人陷害其入獄，欲置其於死地。
皇甫嵩之子皇甫堅壽與董卓關係不錯，於是親自求見董卓，替父求情，董卓這才答應釋放皇甫嵩。
二月十七日，東漢朝廷遷往長安，三月五日，劉協入長安未央宮。
董卓則留守雒陽畢圭苑中，對抗關東聯軍。
由於是強迫遷都，董卓動用軍隊驅趕雒陽居民，導致大批百姓喪命，蘭台的藏書也在途中損失大半。
他則在雒陽放火焚燒宮殿、官府、民宅，趁機搜刮財物，又指使呂布挖掘帝王、公卿大臣的陵墓獲取珍寶。
三月十八日，長安朝廷將太傅袁隗、太仆袁基滅族。
四月，遙拜大司馬兼幽州牧劉虞為太傅，然而道路斷絕，詔書不至。
六月，長安朝廷派出韓融為首的使者團，分為兩路，試圖勸袁紹、袁術罷兵，二袁不聽。
酸棗聯軍在曹操、鮑信等人帶領下，試圖占領成皋縣，董卓派徐榮率軍迎戰，在滎陽汴水旁大敗聯軍。
十一月，董卓率軍渡過孟津，擊敗河內太守王匡軍。
此時，孫堅領荊州、豫州軍北上雒陽，在梁縣東，被徐榮擊敗。
初平二年（191年），孫堅再次率軍北上，董卓派胡軫、呂布迎戰，在陽人聚被孫堅擊敗。
二月十二日，董卓指使長安朝廷派光祿勳宣璠持節至雒陽封自己為太師，地位高於各劉姓諸侯王。
董卓派李傕前來勸降孫堅，被孫堅嚴詞拒絕。
隨後，他讓女婿牛輔派遣至中牟與朱儁交戰，擊破朱儁後，又派軍隊襲擊潁川郡陽城縣，屠殺正在舉辦“二月社”的百姓，對外宣稱是剿滅叛賊得勝歸來，把劫掠來的女人分給士兵，甚至董卓還強暴公主、宮女等後宮女子。
孫堅率軍抵達大穀關，距離雒陽九十裡地，董卓親自率軍與其交戰，敗走長安，孫堅得以入雒陽。
董卓留下牛輔、李傕、郭汜、張濟、董越等人布防在三輔各地，阻擋孫堅繼續西進。
初平二年（191年）四月，董卓入長安。
入城時，他故意命令禦史中丞皇甫嵩跪拜迎接，以達到羞辱的目的。
董卓乘坐青蓋金華車，爪畫兩轓，時人號曰“竿摩車”。
又封其弟董旻為左將軍，侄子董璜為侍中、中軍校尉，宗族內外都入朝為官。
公卿大臣拜見董卓，都需要下車跪拜，而董卓不需要回禮。
朝廷各要職部門都需要到董卓的太師府彙報工作。
董卓的幕僚為了討好他，提出董卓可比薑尚，可稱“尚父”。
董卓向蔡邕求教，蔡邕則勸說董卓需要等到平定叛亂，返回雒陽後才能討論，董卓聽從。
董卓在長安城東修築堡壘居住，又在郿縣修築塢堡，裡麵存放大量搜刮來的財物，並有三十年糧食儲備。
董卓自己說：“我平定關東後，即雄踞天下，失敗了，我也能守在郿塢活到老。”
某日，董卓要去郿塢，公卿大臣到長安城橫門外為其送行，董卓設宴款待眾人，卻在宴席上將數百名誘降來的北地郡叛軍士兵虐殺，宴會上的人嚇得勺子、筷子都掉了，而董卓卻飲食自若。
下屬將領如果言語有冒犯董卓的，馬上就會當場處死，董卓又以叛逆的罪名誅殺了一些關中舊族。
董卓在長安執政期間，毀壞市場交流流通的五銖錢，再加上雒陽及長安兩地的銅人等各種銅製品，用來鑄造小錢。
這種小錢製作非常粗糙，甚至沒有輪廓和文字，百姓都不願意使用，最終導致市場紊亂，物價飛漲。
董卓讓司隸校尉劉囂抓捕“為子不孝，為臣不忠，為吏不清，為弟不順”之人，統統以死刑加沒收全部財產的方式懲辦，結果引發大量的冤案。
六月二十三日，長安發生地震，董卓向蔡邕詢問應對，蔡邕趁機勸說董卓放棄乘坐青蓋金華車，董卓聽從，改成“皂蓋車”。
董卓非常看重蔡邕的才學，十分厚待，每次有宴會，都會令蔡邕彈琴、主持，蔡邕都會努力匡正董卓的言行，董卓卻很少采納，蔡邕也覺得非常遺憾。
董卓非常喜歡車師王侍子，而這位侍子多次犯法，被司隸校尉趙謙抓來判罪斬殺了，董卓非常生氣，但是一直很敬畏趙謙，而是把都官從事抓來殺害報複。
十月，太史令望氣，彙報說不久會有大臣會被誅殺。
董卓害怕預言會應驗在自己身上，想起衛尉張溫曾與自己不和，便指使他人誣陷張溫與袁術勾結，將張溫抓到長安的集市上活活鞭死。
以何顒、鄭泰等人為首的幕僚對董卓不滿，采用荀攸的意見，由董卓親近的越騎校尉伍孚擔任刺客，試圖刺殺董卓。