當初，惠施主張“合齊、楚以按兵”。到了魏惠王後元十年，齊、魏擊敗趙國以後，魏國又與韓、趙、楚修複關係。同年，魏惠王和韓威侯在巫沙會盟相王，會後一同並帶太子入朝於趙；過後不久，使魏太子嗣入質於齊，使魏公子高入質於楚。這樣，魏與韓、趙、齊、楚五國友好的態勢就形成了。
合縱趨勢的出現，引起了秦國的高度警覺。為防止齊楚魏合縱對秦國帶來的威脅，張儀軟硬兼施，極力破壞公孫衍的合縱策略。魏惠王後元十一年，他親自率兵攻取魏的陝，作為進攻中原的基地，同時築上郡塞，鞏固上郡的防守，欲迫使魏國依附秦國。魏惠王後元十二年，又與齊楚兩國大臣舉行蘖桑會盟，拉攏齊楚，從而破解了三國合縱。在這種形勢下，公孫衍為了合縱，於魏惠王後元十二年拉攏韓、趙、燕、中山四國，發起了“五國相王”。
五國相王主要講的就是魏、趙、韓、燕、中山五國君主相互稱王的事件。秦惠文君繼魏、齊之後自稱王。同年，魏惠王為拉攏韓國而尊韓威侯為王，即韓宣惠王。魏惠王、韓宣惠王帶了太子入朝於趙，和趙交好關係。齊國對趙不滿，派田朌率軍攻趙，獲勝。見到齊國勢力強盛，魏惠王屈節請求和齊威王和會。魏惠王、韓宣惠王和齊威王會於平阿，翌年，魏惠王和齊威王會於甄。為對付秦的連橫策略，出任魏將的公孫衍於前發起“五國相王”，請魏、韓、趙、燕、中山相互稱王，其目的是貫徹合縱的策略，試圖以此聯合五國的力量與秦、齊、楚等大國對抗。從這年起，趙、燕、中山三國君主開始稱王。大國對“五國相王”取敵視態度，齊國曾以中山國小為借口，欲聯合魏、趙、燕三國迫使中山君廢除王號，但沒有成功。從這年起，趙、燕、中山三國也開始稱王了。公孫衍發起“五國相王”，是想要聯合各國，與秦國對抗，但效果不佳。
同年，楚國為了迫使魏國依附楚國，要廢立魏的太子嗣，送立流亡在楚的魏公子高為太子，派昭陽打敗魏軍於襄陵，取得了八個邑。一說楚魏襄陵之戰的魏軍主將即公孫衍；另一說同時齊軍也伐魏，公孫衍在承匡不敵齊軍。這時韓國也趁機攻打魏國，公孫衍派人說服其退兵。至此，五國君主雖互相稱王，但是合縱抗秦的初衷卻沒有達成。
魏惠王後元十三年，魏惠王由於惠施、公孫衍合縱策略的失敗，不得不改用張儀的連橫策略，改任張儀為魏國相邦。張儀把惠施逐走，
此時張儀實際上並相秦、魏，從而進一步推行他的連橫策略，“欲令魏先事秦而諸侯效之”。魏惠王卻不肯聽張儀而專一“事秦”，反而兼用公孫衍為將，欲牽製平衡朝中的合縱連橫勢力。秦王得知後，怒而攻取魏的曲沃、平周，迫使魏國屈服。張儀的同黨史舉讒害公孫衍，公孫衍設計逐走了他。魏惠王後元十四年，齊國約結燕、趙、楚孤立魏國，因公孫衍的離間而失敗。魏惠王後元十五年，秦國假道韓、魏向齊國進攻，齊威王派匡章應戰，結果齊軍大勝，秦軍大敗，是為桑丘之戰。這次戰役使張儀“以秦韓與魏之勢伐齊”的行動受到挫折，使公孫衍合縱的策略得以開展。魏惠王後元十六年，由於齊、楚兩國要求驅逐張儀，加上魏國也派出使者到楚、趙、燕等國遊說，爭取合縱，於是張儀回秦，惠施回魏，公孫衍升任魏國相國。同年，稍後，魏惠王去世。繼位的魏襄王期望通過合縱，奪回被秦國侵占的河西、河東之地。
公孫衍出任魏國相邦之後，再度出使齊國，說服諸國與魏國合縱抗秦。魏襄王元年，魏、趙、韓、燕、楚五國便推舉楚懷王為縱長，發動“五國攻秦”。除東方各國外，公孫衍還將秦國西方的小國義渠，也拉進了合縱伐秦同盟。公孫衍告訴義渠君，秦國和東方各國交戰時，就會奉上重禮討好義渠。與各國和平時，就會掠奪義渠。他希望義渠國君警惕這一點，不要被秦國所蒙蔽。後來，五國伐秦時，秦惠文王獻上“文繡千匹、好女百人”與義渠修好。義渠君果如公孫衍所言，趁機發兵攻打秦國，在李帛大破秦軍。這一次雖然名為五國攻秦，但實際在函穀關一路先行與秦國交戰的，隻有韓、趙、魏三國。秦出兵反擊，結果聯軍戰敗，魏國有半數傷亡，損失慘重。魏國因此轉而向秦國請求講和，於是五國紛紛退兵。
次年，即魏襄王二年，秦國派樗裡疾乘勝攻打韓國，在修魚擊敗韓、趙聯軍，斬首八萬餘。同時齊國也與宋國一起也進攻魏國，在觀澤擊敗魏、趙聯軍。“五國伐秦”宣告失敗。魏襄王二年，公孫衍發動五國合縱攻秦失敗後，魏襄王為爭取齊國支持，重用客卿田需。田需與公孫衍不和。當時公孫衍與大臣張壽有宿怨，田需就暗中刺殺了張壽，讓魏襄王以為是公孫衍所為，責備公孫衍。
魏襄王因聽信田需的讒言，不再信任公孫衍。於是公孫衍隻能離開魏國、準備到韓國去。臨行前，他說服魏襄王請齊國公子田文來魏國當相邦，隨後自己去韓國當了相邦。這樣，公孫衍為韓國相邦，田文為魏國相邦，而且取得齊國國相田嬰的支持，合縱的形勢又好轉了。公孫衍可說是合縱的首創者，田文是公孫衍的合作者和繼任者，就是從參與這次合縱開始的。但是這次合縱卻沒有取得什麼成就。韓宣惠王十八年，秦向韓的中原地區進攻，戰於濁澤。主張和秦連橫的韓國大臣公仲朋，建議割地講和，與秦國一起伐楚。楚懷王聽到這個消息，則聽從謀士陳軫的建議，佯裝出兵救韓。韓王信以為真，取消了入秦求和的計劃。秦王大怒，下令向韓國發起更加猛烈的進攻。兩軍相持一年多，至韓宣惠王十九年，楚的救兵不到，秦大敗韓軍於岸門。這是公孫衍合縱的又一次大敗，打得他臨陣逃走了，這一次次的受挫，
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