更始帝劉玄遷都長安後今陝西省西安市境內），封盧芳為騎都尉，令他鎮守安定以西。得到了聖旨的盧芳，迅速向西擴張，在掃滅了諸多小勢力後，其勢力和竇融、隗囂接壤。由於竇融、隗囂都是明麵上歸順更始帝劉玄，盧芳也不能攻打二人，隻好停止擴張。
後來赤眉軍消滅了更始政權，盧芳帳下眾將一商量，認為盧芳既然是漢氏後裔，如今漢朝已亡，那盧芳當繼承宗廟，於是擁立盧芳為上將軍、西平王。
恰逢鄧禹大軍在西線，鄧禹得知有人在他眼皮底下稱王，便率軍攻打盧芳。由於盧芳起兵沒多久，又夾在竇融和隗囂之間，地盤無法擴張，所以也並沒有多少兵力，被鄧禹輕鬆擊敗。
盧芳帶領部隊逃入匈奴境內，並向匈奴單於獻上重金，以求庇佑。
匈奴單於說：“匈奴和漢朝自從漢高祖時期便結為兄弟親家，世代交好。後來漢武帝時期，匈奴衰弱、勢微，呼韓邪單於便降了漢朝，世世稱臣。如今漢朝的國祚也斷了，劉氏既然來歸附我，那我也自當立他為漢帝，讓漢朝也向我大匈奴稱臣。”
於是在匈奴的幫助下，盧芳再次返回安定今寧夏回族自治區固原市境內）。鄧禹得知盧芳返回，便欲再次興兵攻打，恰逢劉嘉丟了漢中今陝西省漢中市境內），率軍北上籌糧。鄧禹不知劉嘉是敵是友，便將攻打盧芳之事暫時擱置。
後來鄧禹殺了劉嘉部下李寶，導致李寶的弟弟李玉反叛，將鄧禹擊敗，於是盧芳之事就暫且擱置，這一擱置就是數年。
後來劉秀興兵討伐隗囂，盧芳見漢隴兩軍打的火熱，蠢蠢欲動，卻先後被馮異、耿弇擊敗，於是再次龜縮不出。
隗囂敗亡後，劉秀專注攻打公孫述，令杜茂防禦盧芳。杜茂一邊屯田，一邊修建防禦工事，盧芳多次攻打杜茂，卻始終無法占到便宜。
後來杜茂因為部將犯罪遭到牽連，由劉歆接替了位置。盧芳看準機會率兵出擊，攻占漢朝兩城。隨後劉秀命吳漢北上，堅壁清野防禦盧芳。盧芳率軍攻打吳漢，被吳漢擊敗，後遭部將叛變逃入匈奴。
在劉秀的重金利誘下，匈奴單於將盧芳驅離出境，盧芳不得已向劉秀投降。劉秀念在盧芳是漢室宗親的份上，封其為代王。
可盧芳卻是心中有鬼，再次反叛劉秀，被舊部攻打，兵敗逃入匈奴，並於十多年後在匈奴病亡。
盧芳，本也應是一代梟雄，可因生不逢時，被兩個更強大的勢力竇融、隗囂夾在中間，導致其勢力一直難以擴大。兵敗後本以得了劉秀的原諒，卻因猜忌葬送了自己大好前程。倘若他能有竇融一半的智慧，主動辭去王位，降為侯爵，姑且不論是否能得到劉秀的信任，可至少能夠衣食無憂，福及子孫。可權力的誘惑，又豈是每個人都能看得透呢？
天下大定，劉秀決定散兵還民，裁去軍中老弱，分給他們田地，令其耕種為生。經過裁撤，漢軍已不足百萬。
劉秀於宮中設宴，宴請一眾武將。
喝到高興處，劉秀對眾將說：“各位愛卿，你們想一想，若不是遇到朕，你們估摸著自己，能做什麼官啊？”
鄧禹說：“臣如果不是遇到陛下，大概可以做一個文學博士，在太學中教書。”
劉秀哈哈大笑說：“仲華太過自謙了，以你的學問和品德，難道做不了太中大夫嗎？”
吳漢說：“臣若如果沒有遇到陛下，大概可做到中郎將。”
劉秀說：“大司馬對自己的評價還是很中肯的嘛，不過運氣好的話，你能做個雜號將軍也未可知啊。”
馬武說：“臣憑借著這身功夫，運氣好的話能混個都尉，運氣不好的話，也能混個亭長，緝拿盜匪。”
劉秀聽後調侃道：“子張你忘記自己是綠林出身了？你莫說做個亭長緝拿盜匪，你不被亭長緝拿就是萬幸了。”
劉秀說完，君臣哈哈大笑，一堂祥和。
數日後的一天夜裡。
陰麗華對劉秀說：“陛下，臣妾的弟弟陰興為陛下侍中皇帝的近臣，負責安排皇帝日常起居用度），十多年來勤勤懇懇，兢兢業業，從未出過什麼差錯，這沒有功勞也有苦勞，陛下是否應予以嘉獎？”
劉秀翌日便想封陰興為關內侯。
陰興對劉秀說：“陛下，臣自從跟隨陛下，僅僅是在陛下身邊伺候，從未有過先登陷陣之功。臣一家在陛下的恩澤下，已是無儘的榮華富貴，臣能每日在陛下身邊，聆聽教誨，已是陛下和夫人的隆恩厚愛，不可再有任何奢求，還請陛下收回成命。”
劉秀聽後，對陰興大加讚許，不再提封侯之事。
陰麗華不解，將陰興宣入宮中問其緣故。
陰興說：“姐姐平日不讀書嗎？身處高位之人，更要戒驕戒躁。雖然姐姐是夫人，可比起郭皇後更受陛下寵愛，而且臣弟能看得出來，陛下對郭皇後的刁蠻任性越來越不滿意了，這皇後之位早晚是姐姐的。此時我們要做的就是為人低調，不去貪戀榮華，那榮華自然會找上我們。可如果我們奢求一時的小利，那麼多眼睛盯著我們，必會遭來災禍。此時，不爭便是爭。再退一萬步來說，如今我吃喝不愁，文武百官也都會因為我是外戚的身份對我禮遇有加，我又有什麼不知足的呢？”
陰麗華聽後，豁然開朗，至此再也沒有為家族之人求過官爵，也因此更受到劉秀的親近，從而加速了郭聖通的失勢。
此時的劉秀共有十一個孩子。
郭皇後生五子：劉強、劉輔、劉康、劉延、劉焉。
陰夫人生五子：劉陽、劉蒼、劉荊、劉衡、劉京。
許美人生一子：劉英。
除了太子劉強，其餘皇子並無爵位。
吳漢和朱佑聯名上奏，請求劉秀分封眾皇子爵位。
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