乾隆二十二年1757年），天山南路的喀什噶爾城今新疆喀什）城裡，斯蘭教白山派首領瑪罕木特的兩個兒子——波羅尼都與霍集占，這對被準噶爾部關押伊犁多年的兄弟，因清軍平定達瓦齊叛亂重獲自由，卻很快將槍口對準了他們的“解放者”。
回疆清代對天山南路的稱呼）自明末以來便處於葉爾羌汗國統治下，伊斯蘭教蘇菲派的和卓家族意為“聖裔”）逐漸掌握宗教話語權，形成白山派與黑山派的長期對立。準噶爾部征服回疆後，將兩派和卓均遷至伊犁軟禁，以“人質”控製地方。康熙年間，瑪罕木特曾試圖反抗準噶爾統治，失敗後與其子波羅尼都、霍集占一同被囚於伊犁阿巴噶斯地區，“歲納貢賦，不得自由”《平定準噶爾方略》續編卷七）。
乾隆二十年1755年）清軍初定伊犁時，定北將軍班第為穩定回疆局勢，釋放波羅尼都，派其返回葉爾羌招撫部眾，留霍集占繼續居於伊犁“以彰誠信”。班第在給乾隆帝的奏折中分析：“回部久受準噶爾苛虐，今遣和卓歸，可收其心，不煩兵戈而南疆自定。”《清高宗實錄》卷四百九十一）這一“以回治回”的策略初期頗為順利，波羅尼都回到葉爾後，迅速平定黑山派勢力，宣布歸附清廷，“獻戶籍，納貢賦，如舊例”《西域圖誌》卷十六）。
然而留居伊犁的霍集占卻另有圖謀。當阿睦爾撒納發動叛亂時，霍集占竟暗中與之勾結，認為“清人千裡遠征，勢難久駐，不如乘勢自立”《回疆通誌》卷二）。乾隆二十一年1756年），霍集占率部逃離伊犁，直奔葉爾羌與兄長會合，以“若聽清廷號令，必重蹈準噶爾覆轍”為由，勸說波羅尼都反叛。波羅尼初雖猶豫，但在弟弟“聖裔當主其地”的蠱惑下，最終同意舉事，二人自稱“大小和卓”“和卓”即“聖裔”之意），公開豎起反清旗幟。
乾隆二十二年1757年）夏，大小和卓的叛亂正式爆發。他們首先誅殺了清廷派往葉爾羌的招撫官員阿敏道及其隨從百餘人，“裂其屍，傳示諸城，以威嚇降者”《聖武記》卷四）。喀什噶爾、葉爾羌、和田等城相繼響應，僅有庫車、烏什等少數城池堅守不從。霍集占在葉爾羌自稱“巴圖爾汗”，鑄造錢幣，頒布政令，宣稱“要建立獨立的伊斯蘭汗國”《西域聞見錄》卷二）。
消息傳至北京，乾隆震怒。他在給定邊將軍兆惠的諭旨中怒斥：“朕為天下主，豈容爾等跳梁！前釋爾兄弟於囚牢，授以疆土，乃敢反噬，此而不誅，何以懲惡！”《清高宗實錄》卷五百三十五）此時清軍剛平定阿睦爾撒納叛亂，主力正屯駐伊犁，乾隆帝遂命兆惠先派副將軍富德率少量兵力試探進軍，同時調遣陝甘總督黃廷桂籌備糧草，為大規模征伐做準備。
大小和卓的叛軍並非鐵板一塊。回疆各城對其統治多有不滿，尤其是黑山派民眾，因長期受白山派壓迫，“雖被脅迫，心實歸清”《平定準噶爾方略》續編卷十）。庫車城主鄂對後為清廷所封貝子）因拒絕附逆，家族被霍集占誅殺，僅率數人突圍投奔清軍，成為平定叛亂的重要向導。鄂對向兆惠獻策：“回部諸城雖附逆，然多迫於威勢，若大軍至，必紛紛倒戈。”《清史稿·鄂對傳》）
乾隆二十三年1758年）五月，清軍正式兵分兩路南下：定邊將軍兆惠率主力自伊犁出發，取道天山南麓；副將軍富德領兵自巴裡坤西進，互為犄角。乾隆帝特意囑咐：“行軍當審時度勢，勿輕進，先固糧道，再圖進取。”《清高宗實錄》卷五百六十三）
第一戰發生在庫車城。庫車城“依山而建，牆高丈餘，城外有護城河”《西域圖誌》卷十七），守將阿卜都克勒木是霍集占的親信。兆惠率軍抵達後，先派鄂對喊話勸降，遭嚴拒後下令攻城。清軍“穴地攻城，炮轟其垣”，但庫車守軍頑強抵抗，“從城上擲石下，傷我士卒甚眾”《嘯亭雜錄》卷三）。激戰月餘，清軍仍未能破城，反而因暑熱和補給困難減員不少。
霍集占得知庫車被圍，親率三千騎兵來援。兆惠分兵迎擊，在庫車城外的鄂根河展開激戰。清軍“乘夜襲其營，斬馘千餘”，霍集占大敗而逃，僅帶數十人竄回葉爾羌。此戰後，庫車守將見援軍無望，乘夜棄城而逃，清軍終於攻克這座堅城。但兆惠清點兵力時發現，南下以來清軍已傷亡近三千，且糧草即將告罄，不得不暫緩進軍。
乾隆帝接到戰報後，調整策略，命兆惠“先清阿克蘇、烏什諸城，穩固後方，再圖葉爾羌”。阿克蘇城主霍集斯曾擒獲達瓦齊獻予清軍）見清軍勢大，主動開城投降，“獻馬千匹，糧萬石”《清高宗實錄》卷五百六十八），使清軍獲得重要補給。至同年秋，除葉爾羌、喀什噶爾外，回疆各城多已歸附清廷。
乾隆二十三年1758年）十月，兆惠決定乘勝進軍葉爾羌。他親率三千清軍其中多數為滿、蒙八旗兵）抵達葉爾羌城外，紮營於城南的黑水河畔，故稱“黑水營”。此時霍集占已在此集結數萬叛軍，雙方兵力懸殊。
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兆惠本想趁敵軍立足未穩渡河作戰，不料剛渡一半，叛軍突然從兩翼殺出，“矢石如雨，騎兵往來衝殺”《清史稿·兆惠傳》）。清軍被迫退回河岸，陷入重圍。霍集占下令“絕其水道，困死清軍”，黑水營頓時陷入絕境。兆惠在給清廷的奏報中寫道：“我軍被圍，糧且儘，馬駝多斃，士卒煮鞍革充饑，然皆願死戰。”《平定準噶爾方略》續編卷二十一）
堅守期間，清軍展現出頑強的戰鬥力。兆惠身先士卒，“左頰被槍傷，猶策馬指揮”《嘯亭雜錄》卷三）。士兵們“掘井得水，煮糧種為食，夜襲敵營奪馬駝”，多次擊退叛軍進攻。最危急時，叛軍引河水灌營，清軍“挖溝排水，反得飲水”；叛軍斷其糧道，清軍“掘得叛軍先前埋藏的糧食數百石”《聖武記》卷四），竟奇跡般地支撐下來。
黑水營被圍的消息傳至北京，乾隆帝急命富德率援軍南下。富德一路轉戰，“遇敵於呼爾璊，轉戰四晝夜，殺賊數千”《清高宗實錄》卷五百七十三），終於在次年正月抵達黑水營外圍。兆惠見援軍至，率軍從內殺出，內外夾擊，叛軍大敗而逃，長達三個月的黑水營之圍終得解除。此役清軍雖損失慘重，但徹底挫敗了叛軍的銳氣，為最終平定叛亂奠定了基礎。
乾隆二十四年1759年）夏，清軍經過休整，兵分兩路展開總攻：兆惠率軍進攻喀什噶爾，富德進軍葉爾羌。大小和卓見清軍勢不可擋，竟裹挾城中百姓和財物向西逃竄，“凡不願從者，悉遭屠戮”《西域聞見錄》卷三）。喀什噶爾、葉爾羌兩城相繼光複，清軍隨即展開追擊。
七月，清軍在阿爾楚山今帕米爾高原東北）追上叛軍。富德令前鋒參讚大臣明瑞率騎兵衝鋒，“自辰至午，三戰三捷”，斬殺叛軍數千人。大小和卓率殘部逃往巴達克山今阿富汗東北部），其部眾“沿途潰散，降者甚眾”《清高宗實錄》卷五百八十六）。霍集占曾向巴達克山國王素勒坦沙求援，許諾割讓土地，遭拒絕後雙方發生激戰，叛軍大敗。
素勒坦沙深知清軍勢大，不敢收留大小和卓，遂將二人擒殺，“函其首獻於清軍”《平定準噶爾方略》續編卷二十七）。至此，曆時兩年的大小和卓叛亂徹底平定。乾隆帝接到捷報後，命人將大小和卓首級懸於京師示眾，以儆效尤，並賦詩慶祝：“凶渠授首，回疆悉平，拓地二萬餘裡，皆入版圖。”《禦製詩集》卷五十八）
平定叛亂後，兆惠率軍進駐喀什噶爾，著手安撫百姓。他發布告示：“凡被脅迫者，皆免罪；歸降者，仍其產業；逃亡者，招撫複業。”《回疆通誌》卷三）同時嚴懲叛亂骨乾，清查戶籍，恢複生產。至年底，回疆社會秩序基本穩定，“商旅漸通，農田漸墾，民漸安業”《西域圖誌》卷十八）。
乾隆二十四年1759年），清廷在喀什噶爾召開善後會議，確立了對回疆的統治製度。核心舉措包括：
其一，設總理回疆事務參讚大臣，駐喀什噶爾，統轄葉爾羌、和田、阿克蘇等八城，受伊犁將軍節製。各城設阿奇木伯克地方行政長官），由清廷任命，“皆從回部中擇其忠順有才者授之”《清史稿·職官誌》），但規定“阿奇木伯克不得專生殺權，大事須報參讚大臣裁決”。
其二，推行伯克製與郡縣製結合的管理模式。將回疆分為三十一城，每城設伯克若乾，分管民政、司法、稅收等事務，伯克等級從三品至七品不等，“皆食俸祿，不得私征”《西域圖誌》卷三十一）。同時派駐清軍分駐各城，設卡倫哨所）數百處，加強邊防。
其三，製定《回疆則例》，規範統治秩序。明確規定“回人犯法，依回俗處置，但死罪須報參讚大臣批準”；“禁止和卓家族乾預政務”；“減輕賦稅，舊準噶爾所定稅額減十分之三”《清高宗實錄》卷五百九十一）。這些措施既尊重了當地習俗，又強化了中央集權。
乾隆二十七年1762年），清廷正式在伊犁設將軍府，以明瑞為第一任伊犁將軍，“節製南北兩路，統轄外夷部落，操閱營伍，廣辟屯田”《清史稿·地理誌》）。至此，天山南北完全納入清朝中央政府的直接管轄，新疆作為一個政區名稱開始出現。
平定大小和卓叛亂，是清朝鞏固西北邊疆的關鍵一役。曆史學家魏源在《聖武記》中評價：“高宗平定回疆，其功不在唐貞觀下。唐之安西都護府，僅羈縻而已；清之伊犁將軍，則實統其地，設官置守，與內地等。”這場戰爭不僅維護了國家統一，更促進了回疆與內地的經濟文化交流。
戰後，清廷組織大規模屯田，從陝甘、內地遷移漢、回等族農民前往回疆，“授田畝，給耕牛，免賦稅三年”《新疆圖誌·屯墾誌》）。至乾隆末年，回疆耕地麵積較戰前增加一倍，糧食產量大幅提高，“歲輸米麥二十餘萬石”《西域圖誌》卷三十三）。同時，清廷開通從葉爾羌至北京的驛道，設驛站六十餘處，使“回疆之玉、棉、果，內地之茶、布、絲，往來貿易不絕”《簷曝雜記》卷四）。
在民族關係上，清廷推行“修其教不易其俗，齊其政不易其宜”的政策，尊重維吾爾族的宗教信仰和生活習俗，同時嚴禁宗教乾預政治。乾隆帝在《禦製回部總敘》中強調：“朕統禦萬邦，一視同仁，回部雖殊俗，然皆朕赤子，必使各得其所。”這種相對包容的政策，在一定時期內緩和了民族矛盾。
當然，平定叛亂的過程中也伴隨著殘酷的殺戮。據《西域聞見錄》記載，清軍在追擊叛軍時，曾“屠其城，焚其廬”，造成不少無辜百姓傷亡。但從曆史全局看，這場戰爭粉碎了分裂勢力的圖謀，使新疆地區保持了近百年的穩定，為近代中國西北疆域的奠定作出了重要貢獻。
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