陸遜接到任命後，立即率軍前往夷陵前線。他深知，蜀軍士氣正盛，且劉備親征，急於求戰，此時若與之硬拚，必遭失利。遂定下“堅守不戰，以逸待勞”的戰略，令軍隊沿夷陵至夷道一線布防，依托有利地形，修築營寨，嚴禁諸將出戰。
然東吳諸將多不理解此戰略。韓當、周泰等老將認為陸遜“畏敵怯戰”，多次請求出戰：“劉備遠道而來，立足未穩，我軍若趁勢出擊，必能大破蜀軍。今將軍堅守不戰，恐失戰機。”先鋒將領孫桓率軍在夷道被蜀軍包圍，多次遣使求援，陸遜卻拒不發兵，僅回複：“孫桓素有勇力，夷道城堅糧足，可保無虞。待我軍破敵之時，夷道之圍自解。”
劉備見陸遜堅守不戰，遂多次派人至吳營前罵陣，言辭極為刻薄，甚至將東吳將領的先祖都辱罵一遍。韓當、周泰等將怒不可遏，欲率軍出戰，陸遜卻下令：“敢出營者，立斬！”並召集諸將召開軍議，分析戰局：“劉備率軍東下，連勝數仗，士氣正銳，且其占據高處，地形有利，我軍若貿然出戰，必處劣勢。劉備遠道而來，糧草轉運困難，待盛夏過後，蜀軍士氣必衰，屆時我軍再出擊，可一戰而勝。”諸將雖仍有不滿，卻因陸遜持假節鉞之權，不敢違抗。
章武二年公元222年）夏季，江南進入酷暑時節，氣溫高達三十餘度，且陰雨連綿，濕熱難耐。蜀軍士兵紛紛中暑患病，士氣日漸低落。劉備見狀，遂下令將大軍的營寨從沿江的平原地帶，遷移至夷陵山穀中的樹林裡，以躲避酷暑。蜀軍的營寨綿延數百裡，從猇亭一直到巫縣，共有四十餘座營寨，且多為木構營寨，極易遭火攻。
陸遜密切關注蜀軍的動向，當得知劉備將營寨遷至樹林中時，知破敵之機已至。他先遣斥候深入蜀軍腹地，偵察營寨分布，得知蜀軍的營寨多沿山穀排列，且彼此相連，中間僅以小路相通。遂召集諸將，宣布作戰計劃：“今夜將有東南風，蜀軍木構營寨，遇火即燃。我軍分兵三路：一路由朱然率領，從水路進攻蜀軍前部營寨，截斷其退路；一路由韓當、周泰率領，從陸路進攻蜀軍中部營寨，焚燒其糧草；我自率中路大軍，直搗劉備的猇亭大本營。各路人馬皆攜帶火把、硫磺、火硝，待東南風起，即刻縱火。”
是夜，果然刮起了強勁的東南風。二更時分，陸遜下令全軍出擊。東吳士兵皆手持火把，借助風力，向蜀軍營寨發起進攻。蜀軍的木構營寨遇火即燃，東南風助火勢，很快便蔓延開來，四十餘座營寨瞬間陷入一片火海。蜀軍士兵從睡夢中驚醒，見火勢滔天，頓時大亂，哭喊聲、慘叫聲不絕於耳。
朱然率領的水軍趁勢攻占蜀軍前部營寨，截斷了蜀軍的退路；韓當、周泰率領的陸軍焚燒了蜀軍的糧草倉庫，蜀軍失去補給，軍心更加渙散；陸遜則親率中路大軍，直撲猇亭大本營。劉備見大勢已去，隻得率親信隨從突圍，逃往白帝城今重慶奉節）。此役，蜀軍戰死、溺亡、病死的士兵達四萬餘人，將領張南、馮習、沙摩柯等戰死，黃權因退路被斷，被迫降魏，劉備積攢多年的精銳幾乎損失殆儘。
陸遜率軍追擊至白帝城附近，卻突然下令停止追擊。諸將不解，問：“劉備已成喪家之犬，我軍若乘勝追擊，必能生擒劉備，為何停止？”陸遜答道：“曹魏一直虎視眈眈，若我軍深入蜀地，曹魏必趁機偷襲我東吳後方。今我軍已大破蜀軍，保住荊州，足矣。若貪功冒進，恐遭不測。”遂下令撤軍，回防荊州。
果如陸遜所料，曹魏文帝曹丕見吳蜀交戰，遂遣曹仁、曹休、曹真三路大軍伐吳，幸得陸遜早有防備，令朱桓、全琮等將率軍抵禦，魏軍才未能得逞。
夷陵之戰，陸遜大破劉大軍，不僅保住了東吳的荊州之地，更使蜀漢元氣大傷，從此再無力伐吳，三國鼎立的格局得以穩固。戰後，孫權論功行賞，拜陸遜為輔國將軍，領荊州牧，封江陵侯，食邑增至兩萬戶，並令其輔佐太子孫登，陸遜自此成為東吳的“擎天柱”，集軍政大權於一身。
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黃初七年公元226年），魏文帝曹丕病逝，其子曹叡即位，是為魏明帝。魏明帝欲趁孫權新遷都建業今江蘇南京）之機，派大軍伐吳，遂任命大司馬曹休為主帥，率十萬大軍進攻東吳的石亭今安徽桐城）。
曹休乃曹魏宗室名將，早年隨曹操征戰，戰功赫赫，為人驕傲自負。孫權得知魏軍來犯，再次任命陸遜為大都督，率朱桓、全琮等將，領兵八萬抵禦。陸遜深知曹休驕傲，遂定下“誘敵深入，設伏殲滅”之計。
他先令將領周魴偽造降書，派人送至曹休軍中。周魴在降書中寫道：“孫權遷都建業後，猜忌江東士族，對我等將領多有提防，我因得罪孫權，恐遭誅殺，願率部眾投降曹魏，助大司馬奪取石亭。石亭守軍薄弱，若大司馬率軍前來，我願為內應，打開城門，共破東吳。”為使曹休相信，周魴還特意派人將自己的頭發割下古代割發如同受刑，以示誠意），送至曹休軍中。
曹休見周魴割發明誌，遂深信不疑，不顧謀士賈逵的勸阻，率軍深入石亭。陸遜則率大軍在石亭附近的山穀中設下三路伏兵：朱桓率三萬兵力駐守東路，截斷魏軍的退路；全琮率三萬兵力駐守西路，攻擊魏軍的側翼；陸遜自率兩萬兵力駐守中路，待魏軍進入埋伏圈後，發起總攻。
太和二年公元228年）九月，曹休率領的十萬魏軍進入石亭山穀。陸遜見魏軍已全部進入埋伏圈，遂下令出擊。東路的朱桓率軍截斷魏軍退路，西路的全琮率軍猛攻魏軍側翼，中路的陸遜則率軍直衝魏軍大營。魏軍毫無防備，頓時大亂，士兵爭相逃命，自相踐踏，死傷無數。曹休率殘部突圍，逃往夾石今安徽舒城），卻被朱桓率軍追上，再次大敗。此役，魏軍戰死、被俘者達四萬餘人，損失糧草、兵器無數，曹休僅率數千殘部逃回曹魏。
曹休自視甚高，遭此大敗後，羞愧交加，一病不起，不久便病逝。石亭之戰後，曹魏元氣大傷，此後數十年間，再未敢輕易發動大規模伐吳戰爭，東吳的東部邊境得以安定。
經夷陵、石亭兩戰，陸遜的威望達到頂峰。孫權對其極為信任，不僅讓他總領東吳軍事，還讓他兼任丞相之職，輔佐太子孫登，“入則參讚朝政，出則統禦三軍”，成為東吳曆史上權力最大的大臣之一。孫權甚至在詔書中稱陸遜為“朕之周公”，足見其對陸遜的倚重。
然盛極必衰，功高蓋主，似乎是古代功臣難以逃脫的宿命。孫權晚年，因立儲之事，東吳朝廷陷入“二宮之爭”，陸遜也因此卷入其中，最終憂憤而亡。
孫權早年立長子孫登為太子，孫登賢明仁厚，深得群臣擁護，且與陸遜關係融洽，陸遜曾多次輔佐孫登處理政務。然赤烏四年公元241年），孫登病逝，年僅三十三歲。孫登死後，孫權立次子孫和為太子，同時又寵愛四子魯王孫霸，封孫霸為魯王，並給予孫霸與太子同等的待遇——這為“二宮之爭”埋下了隱患。
孫霸見孫權寵愛自己，遂生奪嫡之心，暗中結交大臣，陷害太子孫和及其黨羽；而孫和為保太子之位，也不得不拉攏大臣，與之抗衡。很快，東吳朝廷分裂為兩派：一派以陸遜、顧譚、朱據等江東士族為首，支持太子孫和；另一派以步騭、呂岱等北方士族及宗室為首，支持魯王孫霸。兩派明爭暗鬥，互相傾軋，東吳朝政陷入混亂。
陸遜作為江東士族的領袖，堅定地支持太子孫和。他認為，“嫡長子繼承製”乃國本所在，若廢嫡立庶，必引發內亂。遂多次上書孫權，勸諫道：“太子乃國之根本，不可動搖。魯王雖受寵愛，然應明定其位，不可與太子同等對待，否則必生禍亂。願陛下明辨嫡庶，安定朝綱。”同時，陸遜還多次麵見孫權，陳述“二宮之爭”的危害，請求孫權製止孫霸的奪嫡行為。
然此時的孫權，已不複早年的英明，變得多疑猜忌。他認為，陸遜支持太子孫和，是為了維護江東士族的利益，甚至懷疑陸遜與太子勾結，欲架空自己的權力。遂對陸遜的勸諫置之不理，反而多次遣使責備陸遜：“你身為丞相，應專心朝政，為何屢次乾涉朕的家事？”
為打壓太子黨，孫權還將陸遜的外甥顧譚、顧承流放至交州今越南北部），將太子太傅吾粲下獄處死，並多次在詔書中暗示陸遜“結黨營私”。陸遜一生忠誠於東吳，從未有過私心，卻遭孫權如此猜忌與打壓，心中悲憤交加。加之他年事已高時年六十三歲），身體本就虛弱，經此打擊後，一病不起。
赤烏八年公元245年）二月，陸遜在武昌病逝。臨終之際，他仍心係東吳社稷，囑咐其子陸抗：“吾一生為國，今雖遭陛下猜忌，然汝不可怨懟。他日汝若掌軍，當儘心輔佐吳室，保衛江東，不可有負國家。”
陸遜死後，孫權逐漸意識到自己的錯誤。他看到陸遜留下的奏疏，字字句句皆為東吳謀劃，毫無私心；又聽聞陸遜臨終前的囑咐，不禁後悔不已。赤烏十三年公元250年），孫權廢黜太子孫和，賜死魯王孫霸，立少子孫亮為太子，“二宮之爭”終以兩敗俱傷告終。此時，孫權才在朝堂上對群臣說：“伯言陸遜字）忠誠懇至，憂國亡身，真社稷之臣也！朕昔年錯疑於他，至今悔之。”
陳壽在《三國誌》中評價陸遜：“陸遜忠誠懇至，憂國亡身，庶幾社稷之臣矣。”這一評價，既是對陸遜一生功業的肯定，也是對他悲劇結局的惋惜。
縱觀陸遜一生，從吳郡士族子弟到東吳丞相、大都督，他的人生軌跡，既是一部個人的奮鬥史，也是江東士族與孫氏政權從對立到合作的融合史。他平山越，解東吳邊境之患；助呂蒙奪荊州，為東吳奠定戰略根基；破劉備於夷陵，定三國鼎立之局；敗曹休於石亭，保江東數十年太平。他的軍事思想——“後發製人”“審時度勢”“以柔克剛”，不僅在三國時期大放異彩，更成為中國古代軍事思想的重要組成部分。
陸遜的悲劇，在於他身處皇權與士族的夾縫之中。他既是江東士族的代表，又是孫權倚重的大臣，當孫權晚年猜忌士族時，他便成為了權力鬥爭的犧牲品。然即便如此，他仍以“憂國亡身”詮釋了“社稷之臣”的含義——這種忠誠，並非對君主個人的愚忠，而是對國家、對百姓的責任。
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