建武十六年公元40年庚子年）
春天，二月，征側和她妹妹征貳起兵造反，九真、日南、合浦等地的蠻俚各族都響應她們，一共攻占了六十五座城池，征側自立為王，把都城定在麊泠。交趾刺史和各郡太守隻能勉強守住自己的地盤。
三月辛醜日是月底，發生了日食。秋天，九月，河南尹張汲以及十幾個郡守都因為丈量土地不實，被關進監獄處死。後來劉秀不經意間對虎賁中郎將馬援說：“我很後悔之前殺了那麼多郡守、國相啊！”馬援回答說：“他們死得其所，哪算多呢！隻是人死不能複生罷了！”劉秀聽後大笑。
各地郡國盜賊紛紛四起，郡縣派兵去征討，官兵一到盜賊就解散，官兵一走又重新聚集，青州、徐州、幽州、冀州這四個州的情況尤為嚴重。冬天，十月，劉秀派使者到各郡國，允許盜賊們互相檢舉揭發，五個人一起斬殺一個盜賊的，就免除他們的罪行；官吏就算有停留不前、回避躲閃、故意放縱盜賊的情況，也都不再追究，隻看他們抓捕盜賊的成果。那些州牧、太守、縣令、縣長，所在轄區內有盜賊卻不抓捕，或者因為害怕而棄城逃跑的，都不追究他們的責任，隻以抓獲盜賊數量的多少來評定政績優劣，隻有隱瞞盜賊情況的才會治罪。於是各地官員紛紛互相追捕盜賊，盜賊們就此解散。劉秀把盜賊的首領遷徙到其他郡，分給他們土地，提供糧食，讓他們能夠安居樂業。從這以後，牛馬在外放牧都不用人看守，城鎮的大門也不用關閉。
盧芳和閔堪派使者來請求投降，劉秀封盧芳為代王，閔堪為代國的相，賞賜絲織品兩萬匹，還讓他們去和匈奴講和，讓匈奴安定下來。盧芳上疏表示感謝，說自己思念朝廷，渴望能到朝廷朝見；劉秀下詔回複盧芳，讓他明年正月來朝見。起初，匈奴聽說漢朝懸賞捉拿盧芳，貪圖錢財絲帛，所以把盧芳送回來投降。之後盧芳卻把主動歸附當作自己的功勞，不提是匈奴送他回來的，單於也覺得說出自己的計謀很丟臉，所以漢朝的賞賜就沒有給匈奴。匈奴因此非常怨恨，入侵漢朝邊境更加頻繁深入。
馬援上奏說應該像過去一樣鑄造五銖錢，劉秀聽從了他的建議；天下人都因為五銖錢的流通而得到便利。
盧芳前來朝見，走到昌平的時候，劉秀下詔讓他停下，讓他改在明年再來朝見。
建武十七年公元41年辛醜年）
春天，正月，趙孝公劉良去世。當初，懷縣的大姓李子春的兩個孫子殺了人，懷縣縣令趙熹徹底追查他們的罪行，兩個孫子自殺，趙熹就把李子春抓了起來。京城的皇親國戚有幾十人來為李子春求情，趙熹始終沒有答應。等到劉良生病，劉秀去探望他，問他有什麼想說的，劉良說：“我一直和李子春交情深厚，現在他犯了罪，懷縣縣令趙熹要殺他，希望能饒他一命。”劉秀說：“官吏依法辦事，不能徇私枉法。你再說點彆的想要的吧。”劉良就不再說話了。劉良去世後，劉秀追念他，就赦免釋放了李子春。還把趙熹升任為平原太守。二月乙未日是月底，發生了日食。
夏天，四月乙卯日，劉秀到章陵；五月乙卯日，回到宮中。六月癸巳日，臨淮懷公劉衡去世。
妖賊李廣攻占了皖城，劉秀派虎賁中郎將馬援、驃騎將軍段誌去征討。秋天，九月，攻破皖城，斬殺了李廣。
郭皇後漸漸失寵，心裡常常充滿怨恨，劉秀對此很生氣。冬天，十月辛巳日，劉秀廢掉皇後郭氏，立貴人陰氏為皇後。劉秀下詔說：“這不是平常的事，對國家來說並非福氣，大家不要為此祝壽慶賀。”郅惲對劉秀說：“我聽說夫妻之間的感情，父親都不能替兒子決定，何況臣子能替君主決定嗎！所以我本來不敢說什麼。即便如此，還是希望陛下考慮這件事是否妥當，不要讓天下人對國家大事有不好的議論就行了。”劉秀說：“郅惲善於以己度人，體諒君主，知道我肯定不會偏袒誰而輕視天下人的議論！”劉秀把郭皇後的兒子右翊公劉輔晉升為中山王，把常山郡劃給中山國，封郭皇後為中山太後，其他九個國公也都晉封為王。
甲申日，劉秀到章陵，修整陵園宗廟，祭祀舊宅，查看農田房舍，擺酒作樂，進行賞賜。當時宗室的伯母、嬸母們趁著酒興高興地互相談論說：“文叔年輕的時候謹慎誠實，待人不會花言巧語，隻是正直溫和罷了，沒想到現在竟然能有這樣的成就！”劉秀聽到後，大笑著說：“我治理天下，也想用溫和的方式來推行。”十二月，劉秀從章陵返回。
這一年，莎車王賢又派使者來進獻貢品，請求漢朝設置都護；劉秀賜給賢西域都護的印綬以及車輛、旗幟、黃金、錦繡。敦煌太守裴遵上書說：“不能給夷狄太大的權力，這樣會讓其他各國失望。”劉秀下詔收回西域都護的印綬，改賜給賢漢朝大將軍的印綬；莎車的使者不肯換，裴遵就強行奪了過來。賢從此開始心懷怨恨，但還是謊稱自己是大都護，給各國發送文書，各國都服從並歸屬了他。
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匈奴、鮮卑、赤山烏桓多次聯合兵力入侵邊塞，殺害搶掠官吏百姓；劉秀下詔任命襄賁縣令祭肜為遼東太守。祭肜勇猛有力，敵人每次侵犯邊塞，他常常身先士卒，多次把敵人打敗趕走。祭肜是祭遵的堂弟。
征側等人造成的戰亂持續多年，劉秀下詔讓長沙、合浦、交趾準備車船，修築道路橋梁，打通關隘溪穀，儲備糧食，任命馬援為伏波將軍，以扶樂侯劉隆為副將，向南去攻打交趾。
評論：建武十六年到十七年，劉秀政權在多個方麵麵臨挑戰並做出相應決策。
政治上，劉秀對度田不實的官員嚴懲不貸，反映出他整頓吏治、規範經濟秩序的決心，但事後又對處死官員數量表示遺憾，體現出決策執行中的複雜心態。對於盜賊問題，劉秀采取了靈活且務實的策略，通過鼓勵盜賊自相檢舉及以抓捕成果論政績等方式，有效平息了盜賊之亂，恢複了社會秩序，展現出其治理智慧。在處理盧芳投降事件上，因各方利益與態度的變化，引發匈奴更深的敵意，凸顯邊疆局勢的複雜性和外交策略的重要性。
在宮廷事務方麵，劉秀廢郭皇後立陰皇後這一重大舉措，雖引發一定震動，但劉秀處理得較為謹慎，同時對郭皇後之子及其他皇子的晉封安排，旨在平衡各方關係，維護皇室穩定。
邊疆方麵，交趾征側姐妹的反叛持續多年，嚴重影響當地穩定，劉秀派遣馬援等將領前往征討，表明其對維護國家領土完整的重視。而匈奴聯合鮮卑、赤山烏桓頻繁侵擾，劉秀任命祭肜為遼東太守，祭肜憑借勇力多次擊退敵人，一定程度上保障了邊境安全。
外交上，對於莎車王賢請求設置都護一事，劉秀起初應允後又改變決定，這一反複引發莎車王的不滿，反映出東漢在處理與西域諸國關係上的糾結與權衡，既要考慮自身實力與對西域的控製，又要應對各方利益訴求。總體而言，這兩年劉秀政權在複雜局勢中不斷調整策略，努力維護國家的穩定與發展，但邊疆與外交問題仍需持續應對和妥善處理。
整體而言，這兩年劉秀政權在摸索中前行，在解決舊問題時又麵臨新挑戰，如何平衡各方利益、完善製度建設、穩定邊疆，成為劉秀政權持續發展的關鍵課題。
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