延熹五年公元162年，壬寅年）
春季正月壬午日，南宮的丙署突發大火。
三月，沈氐羌進犯張掖、酒泉地區。皇甫規調發先零等各羌族部落，一同前往隴右平亂，然而道路被阻斷，軍中又爆發大規模瘟疫，士兵死亡近三四成。皇甫規親自走進營帳，安撫巡視將士，全軍都深受感動。於是，東羌派使者前來請求投降，涼州的交通也恢複暢通。在此之前，安定太守孫俊大肆貪汙受賄，屬國都尉李翕、督軍禦史張稟隨意殺害投降的羌人，涼州刺史郭閎和漢陽太守趙熹既年老體弱又不稱職，而且他們都倚仗權貴，不遵守法令製度。皇甫規到任後，將他們的罪行一一上奏，這些人有的被免職，有的被誅殺。羌人得知此事後，紛紛轉變態度，沈氐羌的大首領滇昌、饑恬等帶領十多萬人再次向皇甫規投降。
夏季四月，長沙地區出現賊人，他們進犯桂陽、蒼梧。
乙醜日，恭陵的東闕著火。戊辰日，虎賁掖門也燃起大火。五月，康陵園寢又遭火災。
長沙、零陵的賊人攻入桂陽、蒼梧、南海，交趾刺史和蒼梧太守嚇得望風而逃。朝廷派遣禦史中丞盛修督促州郡招募士兵前去征討，但未能取勝。
乙亥日，京城發生地震。
甲申日，中藏府丞祿署著火。秋季七月己未日，南宮的承善闥又起火。
鳥吾羌侵犯漢陽，隴西、金城各郡的軍隊合力將其擊敗。
艾縣的賊人攻打長沙的郡縣，殺死了益陽縣令，人數多達一萬餘人。謁者馬睦督率荊州刺史劉度前去攻打，結果戰敗，馬睦和劉度倉皇逃走。與此同時，零陵的蠻人也發動叛亂。
冬季十月，武陵的蠻人反叛，進攻江陵，南郡太守李肅嚇得撒腿就跑。主簿胡爽抓住馬韁繩勸阻道：“蠻夷看到郡裡沒有防備，所以才敢趁機進犯。您身為國家大臣，管轄著廣袤的土地，隻要舉起旗幟，敲響戰鼓，立刻就能召集十萬兵馬，怎能放棄重要職責，做個臨陣脫逃的人呢！”李肅卻拔出刀對著胡爽說：“你趕緊走開！太守我現在情況危急，哪有時間聽你這套！”胡爽抱住馬堅決勸諫，李肅竟然殺了胡爽後逃走。皇帝得知此事，將李肅召回並處死，劉度、馬睦則被減輕死罪。朝廷為胡爽恢複名譽，封他家中一人為郎官。
尚書朱穆舉薦右校令山陽人度尚為荊州刺史。辛醜日，任命太常馮緄為車騎將軍，率領十多萬士兵征討武陵蠻。此前，朝廷派出的將帥，大多被宦官誣陷為耗費軍資，常常因此獲罪。馮緄為避免這種情況，請求派一名中常侍監督軍中財務費用。尚書朱穆上奏說：“馮緄因擔心錢財問題而提出此請求，有失大臣氣節。”但皇帝下詔不許彈劾。馮緄請求讓前武陵太守應奉與他一同出征，並任命應奉為從事中郎。十一月，馮緄的軍隊抵達長沙，賊人聽說後，紛紛到軍營請求投降。接著，馮緄率軍進擊武陵蠻夷，斬殺四千多人，收降十多萬人，荊州得以平定。皇帝下詔賜錢一億，馮緄堅決推辭不接受。他整頓軍隊返回京城，將功勞推給應奉，舉薦應奉為司隸校尉，同時上書請求退休，朝廷沒有批準。
同一時期，滇那羌侵犯武威、張掖、酒泉。
太尉劉矩被免職，朝廷任命太常楊秉為太尉。
皇甫規作為將領，回到家鄉督戰，他既沒有給鄉人什麼特彆的好處，反而檢舉揭發了不少人，又非常厭惡宦官，不與他們往來。於是，朝廷內外的人都對他心懷怨恨，一起誣陷他用財物賄賂羌人，讓他們假裝投降。皇帝接連下詔書責備他。
皇甫規上書為自己辯解道：“延熹四年秋天，羌人叛亂，舊都長安震驚，朝廷為此憂心。我重振國威，羌人歸降，節省費用超過一億。我認為忠臣不應自誇功勞，所以恥於提及自己的微小功績。但對比之前的情況，希望能免於罪責。我之前到州界，先彈劾了孫俊、李翕、張稟；回師南征時，又彈劾了郭閎、趙熹，列舉他們的惡行，認為應處以死刑。這五個人，黨羽遍布半個國家，其餘從低級官員到小吏，受牽連的又有一百多人。這些人有的為了替上司報仇，有的為父雪恥，帶著禮物乘車，背著糧食步行，勾結豪門，競相散布詆毀我的言論，說我用錢財賄賂羌人。如果是我用個人錢財，我家根本沒有多少積蓄；要是財物來自官府，賬本一查便知。就算我真的糊塗，像他們說的那樣，以前朝廷還送宮女給匈奴，送公主去烏孫和親；如今我不過花費千萬安撫反叛的羌人，這是良臣的謀略，為兵家所推崇，又有什麼罪，違背了什麼道義呢！自永初年間以來，朝廷派出的將領不少，有五次全軍覆沒，耗費巨資。有的將領班師回朝時，財物原封不動，卻都送到權貴家中，還能功成名就，加官進爵。如今我回到家鄉督戰，檢舉各郡官員，與親戚朋友斷絕關係，得罪不少故舊，遭受眾人誹謗陷害，也是預料之中的事！”
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皇帝於是召回皇甫規，任命他為議郎，論功應當封侯。但中常侍徐璜、左悺想從他那裡撈好處，多次派賓客去詢問功勞情況，皇甫規始終不予回應。徐璜等人惱羞成怒，用以前的事陷害他，將他交給官吏處置。他的下屬想湊錢送禮謝罪，皇甫規發誓堅決不聽從。最終，他以賊寇未清的罪名，被關進廷尉監獄，判處到左校署服勞役。許多王公大臣和太學生張鳳等三百多人到皇宮前為他申訴，正好趕上大赦，皇甫規才得以回家。
延熹六年公元163年，癸卯年）
春季二月戊午日，司徒種暠去世。
三月戊戌日，皇帝大赦天下。
朝廷任命衛尉潁川人許栩為司徒。
夏季四月辛亥日，康陵的東署著火。
五月，鮮卑侵犯遼東屬國。
秋季七月甲申日，平陵園寢著火。
桂陽賊人李研等進犯郡界，武陵蠻再次反叛。太守陳奉出兵將其平定。宦官向來厭惡馮緄，八月，馮緄因回師後盜賊又起，被免職。
冬季十月丙辰日，皇帝到廣成苑打獵，接著前往函穀關、上林苑。光祿勳陳蕃上疏勸諫說：“天下太平的時候，打獵也應該有所節製，何況如今國家麵臨田野空、朝廷空、倉庫空的‘三空’困境呢！再加上戰事未停，百姓四處離散，這正是陛下憂心操勞、坐立不安的時候，怎麼能大張旗鼓地炫耀武力，沉迷於騎馬遊玩的享樂之中呢！而且去年秋天雨水多，百姓才剛開始種麥，現在正是鼓勵耕種的時候，卻讓他們去做驅趕禽獸、清理道路的勞役，這可不是賢君聖主體恤百姓的做法啊！”奏章呈上後，皇帝沒有采納。