詩雲：
姻緣簿上姓名存，月老紅絲暗裡牽。
顛鸞倒鳳皆前定，離合悲歡總由天。
話說大明宣德年間，蘇州府長洲縣有一戶姓張的人家，家主張德，年過四旬，在閶門外開著一家生藥鋪。這張德為人老實本分，娶妻王氏，夫妻二人守著鋪子過活，雖非大富大貴，卻也吃穿不愁。隻是年近四旬尚無子嗣，常自嗟歎：“我張家三代單傳，若到我這裡斷了香火，死後有何顏麵見祖宗？”每逢初一十五，必備香燭往城隍廟求子。
這年清明，張德攜妻往郊外上墳。歸途見一老嫗攜個六七歲的女童跪在路旁，身前用草標插著頭發，分明是要賣身葬夫。那女童雖衣衫襤褸，卻生得眉清目秀，一雙大眼含淚欲滴，甚是可憐。王氏扯丈夫衣袖道：“這丫頭好生麵善，倒像在哪裡見過。”張德歎道：“可憐她小小年紀便要賣身。”便問老嫗緣由。
老嫗哭訴道：“老身姓李，本是城外李家莊人氏。兒子媳婦去年染瘟疫雙雙亡故，隻剩這個孫女喚作巧姐。前日老漢又得急症去了，連買棺木的錢也無...”說罷與巧姐抱頭痛哭。張德見那巧姐聰明伶俐，忽然心動：我夫妻無子，何不買來作個養女？便與王氏商議。王氏本就心軟，連聲應允。當下出五兩銀子與老嫗，又另給二兩辦喪事。老嫗千恩萬謝，對巧姐道：“你跟了張員外，強似跟著我受苦。”巧姐雖小卻懂事，含淚拜彆祖母。
這張德將巧姐帶回家中，換上新衣，果然是個俊俏丫頭。巧姐乖巧勤快，每日幫王氏做些針線雜活，閒時便在藥鋪前看張德稱藥算賬。奇怪的是，這丫頭對藥材有過目不忘之能，不過半年，竟將幾百味藥名、藥性記得爛熟。有次鋪裡夥計抓錯藥，還是巧姐發現提醒，避免一場大禍。張德驚喜異常，越發將她視如己出。
光陰荏苒，轉眼巧姐長到十六歲，出落得水蔥兒似的。張德夫妻正商議要為她尋個婆家，誰知禍從天降。這年秋天，王氏偶感風寒，起初隻當小病，誰知竟一病不起，不出半月撒手人寰。張德痛失賢妻，整日精神恍惚。偏偏禍不單行，臘月裡一場大火，將生藥鋪燒得精光。張德急火攻心，病倒在床。
巧姐日夜侍奉湯藥，變賣僅存的首飾維持生計。鄰舍見張家敗落，紛紛避而遠之。有個開綢緞鋪的趙員外，原是張德舊識，這日假意來探病，卻道：“張兄，你欠我那三百兩銀子，如今可能還否？”張德氣惱道：“何時欠你銀子？”趙員外取出張假契據：“白紙黑字寫得明白！”原來他早垂涎張家宅院，趁火打劫。張德氣得吐血，不幾日便咽了氣。
巧姐哭得死去活來，變賣宅院還了假債，隻剩得三五兩銀子。想起祖父母墳在李家莊，便收拾個小包裹往鄉下去。時值寒冬，巧姐踏雪行路，腳上凍瘡潰爛。走到日落時分，見前方有座破廟，忙進去避雪。才推開廟門，忽聽一聲呻吟，竟有個書生倒在神龕旁，麵如金紙，氣息奄奄。
巧姐雖怕，終究不忍，上前試那書生額頭，燙得駭人。想起隨身荷包裡還有些藥材——這是張德教她備急用的。忙生火熬藥，又撕下裙擺蘸雪為書生擦拭。守到半夜，書生方醒，見個陌生女子照料自己，驚問緣由。巧姐細說經過，書生掙紮起身行禮：“小生姓周名文瑾，金陵人氏，本欲進京趕考，途中染病，盤纏用儘...若非姑娘相救，必死無疑。”
這周文瑾雖落魄，卻談吐文雅。巧姐見他行李中有《本草綱目》，好奇翻閱。周文瑾道：“家父本是太醫，小生自幼習醫，可惜科舉不第，如今想進京謀個太醫局生員之職。”二人說起醫藥，竟十分投緣。周文瑾見巧姐精通藥性，暗暗稱奇。
次日雪停，周文瑾病勢稍減，二人結伴同行。巧姐本欲投李家莊，誰知尋至村中，祖母早已過世，舊屋坍塌。正彷徨無計，周文瑾道：“姑娘若不嫌棄，可隨小生往京城。太醫局招考在即，若得錄用，定報救命之恩。”巧姐思量無處可去，隻得應允。
不料行至徐州地界，遇著一夥強盜。周文瑾拚死護住巧姐，銀兩卻被搶光。二人流落街頭，幸遇個慈眉善目的老尼，收留在白衣庵中。老尼道：“庵後有三畝藥圃，正缺人照料。”巧姐大喜，與周文瑾種藥采藥，勉強糊口。這日采藥歸來，見庵前圍著一群人。有個富家公子中暑昏厥，家奴亂作一團。巧姐上前掐人中、敷草藥，不過片刻那公子便醒轉。公子自稱姓徐，是徐州通判之子，重賞巧姐。周文瑾見狀忽生一計，與巧姐在庵前擺攤行醫。
卻說這白衣庵位於官道旁，南來北往客商甚多。巧姐醫術得周文瑾真傳，又通曉民間偏方，治愈不少疑難雜症。有戶部侍郎的夫人久咳不愈，巧姐用蜂蜜蒸梨加川貝，三日即好。侍郎贈匾“女中華佗”，從此名聲大噪。周文瑾負責寫方算賬，二人配合默契，情愫暗生。這夜賞月，周文瑾道：“待我考取功名，必三媒六聘娶姑娘為妻。”巧姐羞道：“莫負今日之言。”
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誰知天有不測風雲。當地有個叫馬魁的潑皮，見醫攤生意紅火，前來勒索。周文瑾不給，馬魁便誣告他“男女混雜，有傷風化”。差役來拿人，周文瑾忙推巧姐從後門走：“我自有道理分說，你快往南避禍！”巧姐含淚逃至江邊，搭上條貨船。船家問她去處，巧姐漫應道：“到江南罷。”
這船是往杭州送絲綢的。巧姐在艙中思前想後，淚如雨下。船家娘子見她可憐，收作乾女兒。到杭州後，巧姐在清波門附近租間小屋，仍以行醫為生。杭州繁華，巧姐醫術高明，不過半年便站穩腳跟。有王大戶家小姐得怪病，肚脹如鼓，名醫束手。巧姐用牽牛子配檳榔，瀉下蠱蟲，王大戶贈銀百兩。巧姐用這銀子開了家“濟世堂”藥鋪。
再說周文瑾被押到衙門，那知縣卻是個明白人，見馬魁言語閃爍，細審之下冤情大白。周文瑾獲釋後四處尋找巧姐，音信全無。盤纏用儘，隻得在汴橋邊擺攤代寫書信。這日有京師快馬來報：太後病重，張榜求醫。周文瑾想起父親秘傳方劑，決意冒險一試。進京後，用針灸輔以湯藥，竟治好太後宿疾。皇上大喜，欽點入太醫局，又破格授了禦醫銜。
周文瑾雖得富貴，卻念念不忘巧姐。這日奏請皇上：“臣聞杭州多名醫，願往訪求良方。”皇上準奏。周文瑾到了杭州，每日扮作尋常郎中四處打聽。這日路過濟世堂，見抓藥婦人排成長隊，掌櫃竟是個年輕女子，側影似曾相識。候至黃昏人散，上前試探：“姑娘可記得破廟風雪夜？”巧姐抬頭愣住，手中藥匙落地——不是周文瑾是誰！
二人悲喜交加，互訴彆情。原來巧姐這些日也托人往徐州打聽，卻聽說周文瑾已病故實是馬魁散播謠言）。當下周文瑾道：“今日相逢，實乃天意。我即刻請媒人提親！”巧姐卻搖頭：“你如今是禦醫，我仍是民間醫女，門第懸殊...”周文瑾正色道：“若無姑娘相救，我早是路旁凍殍，談何門第！”
正當此時，忽聞外頭喧嘩。幾個官差擁著個太監匆匆進來：“聖旨到！”原來皇上最寵愛的玉華公主突發急症，太醫束手，特召周文瑾火速回京。周文瑾臨行對巧姐道：“待我治好公主，必求皇上賜婚！”
周文瑾晝夜兼程返京。見公主麵色青紫，喉中痰鳴，顯是喉痹之症。眾太醫因公主金枝玉葉，不敢用峻猛之藥。周文瑾卻道：“症急當用猛藥！”取三棱針刺喉出血，又灌以皂角末催吐。公主吐出一塊黏痰，頓時氣息通暢。皇上大悅，問要何賞賜。周文瑾伏地奏明與巧姐之事。皇上感其情深，不但賜婚，還封巧姐“安國夫人”——因太後病、公主病皆間接因巧姐得治。
卻說杭州這邊，自周文瑾去後，巧姐日日懸心。這日忽有欽差登門，宣讀聖旨。滿城轟動，原來濟世堂的女郎中竟是未來禦醫夫人！昔日躲債的親戚紛紛來賀，巧姐隻推病不見。唯有對船家娘子感恩不儘，接來同住。
大婚之日，皇上特賜鳳冠霞帔。花轎經過汴橋，巧姐忽叫停轎——橋頭跪著個乞丐，竟是當年逼債的趙員外！原來他遭仇家陷害，已破產流落。巧姐歎道：“恩怨俱往矣。”贈銀十兩令其還鄉。趙員外羞慚而去。
周文瑾與巧姐婚後恩愛，共同編纂《民間驗方集要》，造福百姓。巧姐連生三子，皆聰慧過人。長子後來高中探花，次子繼承醫業，三子經商成為江南首富。張德夫婦墓碑重修時，巧姐攜子祭拜，哭道：“爹娘在天有靈，當見女兒終得善果。”
這正應了：善惡終有報，天道好輪回。不信抬頭看，蒼天饒過誰？
後人議論這段奇緣，有詩為證：
風雪破廟結善因，離合幾度見真心。
莫道姻緣皆前定，還需仁義作媒人。
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