太和二年公元228年）
正月，司馬懿攻打新城。僅僅十六天，新城就被攻破，孟達也被斬殺。申儀在魏興待了很久，擅自以皇帝名義刻製印章，隨意封官授職。司馬懿把他召來抓住，帶回洛陽處置。
之前，征西將軍夏侯淵的兒子夏侯楙娶了曹操的女兒清河公主，曹丕年少時和他關係很好。曹丕即位後，任命夏侯楙為安西將軍，都督關中地區，鎮守長安，讓他接替夏侯淵的位置。諸葛亮準備出兵進攻魏國，和下屬商量計策。丞相司馬魏延說：“聽說夏侯楙是皇帝的女婿，膽小又沒謀略。現在給我五千精兵，再配五千人背糧草，直接從褒中出發，沿著秦嶺向東，到子午穀後往北走，不出十天就能到長安。夏侯楙聽說我突然殺到，肯定棄城逃跑。到時候長安城裡就隻剩禦史和京兆太守了。橫門的糧倉和百姓的存糧，足夠我們吃。等魏國從東邊調兵趕來，還得二十多天，而您從斜穀進軍，也能按時到達。這樣一來，鹹陽以西就能一舉平定！”但諸葛亮覺得這計策太冒險，不如走穩妥的路線，先穩穩拿下隴右地區，有十足把握取勝且沒有風險，所以沒采納魏延的建議。
諸葛亮對外宣稱要從斜穀道攻打郿縣，派鎮東將軍趙雲、楊武將軍鄧芝率領疑兵，占據箕穀，迷惑魏軍。魏明帝曹睿派曹真都督關西各路軍隊抵禦。諸葛亮則親自率領大軍進攻祁山，蜀軍軍容整齊，號令嚴明。此前，魏國因為蜀漢昭烈帝劉備去世後，好幾年都沒什麼動靜，所以壓根沒做防備。突然聽說諸葛亮出兵，朝廷和民間都十分驚恐。天水、南安、安定三郡的人紛紛背叛魏國，響應諸葛亮，整個關中地區都為之震動，魏國大臣們一時都想不出應對辦法。曹睿卻說：“諸葛亮之前憑借山川險要固守，現在主動出擊，正中我們下懷，這次一定能打敗他！”於是調集五萬步兵、騎兵，派右將軍張合率領，向西抵禦諸葛亮。丁未日，曹睿親自前往長安督戰。
說起馬謖，他是越巂太守，才華出眾，喜歡談論軍事謀略，諸葛亮對他格外器重。劉備臨終前卻提醒諸葛亮：“馬謖這人說話誇大其詞，不能委以重任，你一定要仔細考察。”可諸葛亮不這麼認為，任命馬謖為參軍，每次召見他交談，都能從白天聊到黑夜。這次出兵祁山，諸葛亮沒用魏延、吳懿等老將做先鋒，而是讓馬謖率領各軍在前，結果在街亭和張合交戰。馬謖不按諸葛亮的部署行事，軍事安排混亂，放棄水源，上山紮營，不在山下守城。張合切斷了蜀軍的取水通道，發動攻擊，把馬謖打得大敗，士兵們四處逃散。諸葛亮失去了進攻的依托，隻好帶著西縣一千多戶百姓撤回漢中。他把馬謖關進監獄，最後將其處死。行刑時，諸葛亮親自去祭奠，痛哭流涕，還像往常一樣照顧馬謖的遺孤。蔣琬對諸葛亮說：“當年楚國殺了成得臣，晉文公高興得不行。如今天下還沒平定，就殺了有智謀的人才，難道不可惜嗎？”諸葛亮流著淚說：“孫武之所以能打勝仗，就是因為執法嚴明。當年揚乾擾亂軍紀，魏絳就殺了他的仆人。如今天下分裂，戰爭剛剛開始，如果不嚴格執法，還怎麼討伐敵人呢？”
馬謖還沒失敗的時候，裨將軍、巴西人王平就多次勸誡他，馬謖卻不聽。戰敗後，蜀軍四處潰散，隻有王平率領的一千人敲著戰鼓，堅守陣地。張合懷疑有伏兵，沒敢逼近，王平這才慢慢收攏各營逃散的士兵，帶回營地。諸葛亮處死馬謖和將軍李盛，收回將軍黃襲等人的兵權，唯獨王平得到重用提拔，被任命為參軍，統領五部軍隊並兼管軍營事務，晉升為討寇將軍，還被封為亭侯。諸葛亮也主動上書，請求將自己降職三級，後主劉禪任命他為右將軍，但仍代理丞相事務。
與此同時，趙雲、鄧芝的軍隊在箕穀也吃了敗仗。不過趙雲收攏部隊，堅守陣地，所以損失不大，但他也因此被貶為鎮軍將軍。諸葛亮問鄧芝：“街亭兵敗，士兵和將領都各自逃命；箕穀兵敗，大家卻沒有失散，這是為什麼？”鄧芝回答：“因為趙將軍親自斷後，軍需物資一點沒丟，所以大家才沒走散。”趙雲還有剩餘的軍資絹布，諸葛亮讓他分給將士，趙雲卻說：“打了敗仗，哪有理由接受賞賜！這些東西都放進赤岸庫，等十月再作為冬季賞賜發放。”諸葛亮對他的做法大為讚賞。
有人勸諸葛亮再次發兵，諸葛亮說：“我們在祁山、箕穀的兵力都比敵軍多，卻沒打贏，反而被打敗，問題不在於兵少，而在於將領指揮不當。現在我打算減少兵力、精簡將領，嚴明賞罰、反思過錯，研究今後靈活應變的辦法。如果不這麼做，就算兵再多又有什麼用！今後，大家隻要一心為國，多多指出我的不足，那麼大業可成，敵人必敗，功勞很快就能到手！”於是，諸葛亮開始考核將士們的微小功勞，表彰壯烈之士，主動承擔過錯、責備自己，還向全國公布自己的失誤。他積極練兵，研究兵法，準備日後再戰。經過訓練，蜀軍士氣重振，百姓也漸漸忘記了這次失敗。諸葛亮出兵祁山時，天水參軍薑維前來投降。諸葛亮欣賞薑維的膽量和智謀，任命他為倉曹掾，讓他掌管軍事。
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曹真去討伐反叛的安定等三郡，很快就平定了局勢。曹真料定諸葛亮在祁山受挫後，下次一定會從陳倉出兵，於是派將軍郝昭等人駐守陳倉，加固城池。
夏天四月丁酉日，魏明帝曹睿回到洛陽。他任命燕國人徐邈為涼州刺史。徐邈到任後，鼓勵百姓務農，儲備糧食，興辦學校，申明教化，獎勵善行，懲處壞人。他和羌、胡等少數民族打交道時，不計較小過錯；要是有人犯了大罪，就先告知部落首領，讓他們知道罪該處死，然後再斬首示眾。因此，徐邈在當地威望極高，涼州境內安定太平。五月，魏國發生大旱。
吳王孫權讓鄱陽太守周魴秘密尋找當地有名望、被魏國知曉的部族首領，去引誘揚州牧曹休上鉤。周魴說：“普通的部族首領沒什麼分量，靠不住，萬一事情泄露，根本引不來曹休。我請求派親信帶著我的書信去引誘曹休，就說我被吳王斥責，害怕被殺，想帶著鄱陽郡向魏國投降，請求派兵接應。”孫權同意了。當時，不斷有吳國郎官到周魴那裡，假裝責問各種事情，周魴就跑到郡府門前，剪斷頭發謝罪，讓消息傳到曹休耳中。曹休果然上當，率領十萬步兵、騎兵前往皖城接應周魴。魏明帝又派司馬懿進攻江陵，賈逵向東關進軍，三路大軍同時進發。
到了秋天八月，吳王孫權親自來到皖城，任命陸遜為大都督，授予黃鉞象征權力的大斧），還親自拿著馬鞭接見他，以示尊重。又任命朱桓、全琮為左右都督，各自率領三萬人馬，迎擊曹休。曹休發現自己被騙，但仗著人多，還是想和吳軍決戰。朱桓向孫權建議說：“曹休不過是因為和皇室沾親帶故才被重用，根本不是智勇雙全的名將。這次交戰，他必敗無疑。敗了肯定要逃跑，逃跑時一定會經過夾石、掛車這兩條路。這兩條路都非常險要，隻要我們派一萬人堵住路口，就能全殲敵軍，活捉曹休！我請求率領本部人馬去截斷退路，如果承蒙上天庇佑，能成功擒獲曹休，我們就可以乘勝追擊，直取壽春，占領淮南，進而圖謀許昌、洛陽，這可是千載難逢的好機會，絕對不能錯過！”孫權征求陸遜的意見，陸遜認為此計不可行，孫權這才放棄。
魏國尚書蔣濟也上書說：“曹休深入敵境，和孫權的精兵對峙，而朱然等人在長江上遊，隨時可以從背後攻擊曹休，我看不到這樣做有什麼好處。”前將軍滿寵也上書說：“曹休雖然精明果斷，但不擅長用兵。他這次走的路線，背靠湖泊，旁邊是長江，進容易退難，這是兵家大忌。如果他進入沒有險要地勢可守的地方，我已經做好了充分準備！”滿寵的奏表還沒得到回複，曹休就和陸遜在石亭交戰了。陸遜親自率領中路軍，讓朱桓、全琮率領左右兩翼軍隊，三路同時進發，衝擊曹休的伏兵，將其擊潰，然後乘勝追擊，一直追到夾石。這場戰役，吳軍斬殺、俘虜魏軍一萬多人，繳獲牛馬騾驢和車輛上萬，魏軍的軍需物資幾乎被搶光。
一開始，曹休上表請求深入吳境接應周魴，魏明帝命令賈逵向東進軍，和曹休會合。賈逵說：“吳軍在東關沒有防備，一定會把兵力都集中到皖城。曹休孤軍深入，和吳軍交戰，必敗無疑。”於是他部署將領，水陸並進。走了二百裡後，抓到一些吳國人，得知曹休已經戰敗，吳軍正派兵截斷夾石的退路。將領們不知道該怎麼辦，有人想等後續部隊。賈逵說：“曹休在外戰敗，歸路又被切斷，進不能戰，退不能回，生死存亡就在這一天了。吳軍敢這麼做，就是料定我們沒有後援。現在我們火速前進，出其不意，這就是所謂的搶先一步，動搖敵人的軍心，他們看到我們的軍隊一定會逃跑。如果等後續部隊，敵人早就把險要之地封鎖了，到時候兵再多也沒用！”於是，賈逵率軍日夜兼程，還設置很多旗鼓，虛張聲勢，迷惑敵軍。吳軍遠遠望見賈逵的軍隊，嚇得趕緊逃走，曹休這才得以逃脫。賈逵占據夾石後，給曹休提供糧草，曹休的軍隊才重新振作起來。當初，賈逵和曹休關係不好，但這次曹休戰敗，多虧了賈逵才撿回一條命。
九月乙酉日，魏明帝曹睿封皇子曹穆為繁陽王。
長平壯侯曹休因為石亭之戰大敗，上書向曹睿請罪。曹睿念在曹休是皇室宗親，沒有追究。但曹休又羞又憤，背上的毒瘡發作，在庚子日去世。曹睿隨後任命滿寵都督揚州軍事，接替曹休的職位。
護烏桓校尉田豫攻打鮮卑的鬱築韐，鬱築韐的嶽父軻比能趕來救援，帶著三萬騎兵把田豫圍困在馬城。上穀太守閻誌是閻柔的弟弟，向來被鮮卑人信任，他前往勸說，軻比能才撤圍離去。
冬天十一月，蘭陵成侯王朗去世。
蜀漢的諸葛亮聽說曹休戰敗，魏軍東調，關中地區兵力空虛，就想再次出兵攻打魏國，不過很多大臣對此心存疑慮。諸葛亮於是上書給後主劉禪說：“先帝深知蜀漢和曹魏不能同時存在，帝王大業也不能偏安一隅，所以把討伐曹魏的重任托付給我。以先帝的英明，衡量我的才能，肯定知道我去討伐敵人，是能力不足且敵強我弱；但不討伐敵人，蜀漢同樣會滅亡，與其坐以待斃，不如主動出擊！所以先帝才毫不猶豫地把大事托付給我。我接受遺命那天起，睡覺不安穩，吃飯沒滋味，一心想著北伐，覺得應該先平定南方，所以五月率軍渡過瀘水，深入到荒蠻之地。我不是不愛惜自己，隻是想到帝王大業不能隻偏安在蜀地，所以才冒著危險來完成先帝的遺願，可有些人卻認為這不是好辦法。如今敵人剛在西邊疲於應對，又要在東邊忙活，兵法講究趁敵人疲憊時出擊，現在正是進軍的好時機。我仔細分析一下：
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漢高祖劉邦英明神武，謀臣足智多謀，但也是曆經艱險、身受創傷，才轉危為安。如今陛下比不上漢高祖，我們的謀臣也不如張良、陳平，卻想通過長期堅守來取勝、平定天下，這是我不能理解的第一點。劉繇、王朗各自占據州郡，談論安危策略時，動不動就引用聖人的話，結果滿腹疑慮，畏難不前，今年不戰，明年不征，讓孫策趁機發展壯大，吞並了江東，這是我不能理解的第二點。曹操智謀遠超常人，用兵就像孫武、吳起一樣厲害，可他也曾在南陽被困，在烏巢遇險，在祁連山遭難，在黎陽受逼，在伯山差點失敗，在潼關幾乎送命，才勉強穩定局勢；何況我才能有限，卻想不冒風險就平定天下，這是我不能理解的第三點。曹操五次攻打昌霸都沒成功，四次越過巢湖也沒占到便宜，重用李服卻被李服算計，委任夏侯淵結果夏侯淵戰敗身亡；先帝每次都說曹操很有能力，他尚且有這些失誤，何況我才能平庸，怎麼能保證必勝呢？這是我不能理解的第四點。自從我到漢中，不過一年時間，就損失了趙雲、陽群、馬玉、閻芝等將領，還有曲長、屯將七十多人，以及突將、無前、賨叟、青羌等精銳士兵一千多人，這些都是多年來從各地召集的精英，不是蜀地一州就能有的；如果再過幾年，損失恐怕就有三分之二，到時候拿什麼去對抗敵人？這是我不能理解的第五點。如今百姓窮困、兵力疲憊，但戰爭卻不能停止，既然戰爭無法避免，那麼防守和進攻所耗費的人力物力是一樣的，此時不抓住敵人空虛的機會出擊，卻想用一州之地和敵人長久對峙，這是我不能理解的第六點。
天下的事情很難預料，當年先帝在楚地戰敗，那時曹操拍手稱快，以為天下大局已定。可後來先帝東邊聯合東吳，西邊奪取巴蜀，又舉兵北伐，斬殺夏侯淵，這是曹操失算，蜀漢大業差點成功的時候。但之後東吳違背盟約，關羽兵敗被殺，先帝在秭歸受挫，曹丕又稱帝。事情總是這樣，難以預料。我隻求竭儘全力，死而後已，至於最終是成是敗、是利是弊，就不是我能預先知曉的了。”
十二月，諸葛亮帶兵從散關出發，包圍了陳倉。但陳倉早有防備，諸葛亮一時攻不下來。他讓郝昭的同鄉靳詳在城外勸降，郝昭在城樓上回應：“魏國的法律，你很清楚；我的為人，你也了解。我深受國家大恩，家族責任重大，你不用多說，我隻有死戰到底。你回去告訴諸葛亮，讓他儘管來攻！”靳詳把郝昭的話告訴諸葛亮，諸葛亮又讓靳詳再去勸說，說“雙方兵力懸殊，何必白白送命”。郝昭說：“我之前已經說清楚了，我認識你，但我的箭可不認識你！”靳詳隻好離開。
諸葛亮覺得自己有數萬大軍，而郝昭隻有一千多士兵，況且估計魏國的援軍一時半會兒到不了，就下令進攻。蜀軍架起雲梯、推出衝車攻城，郝昭用火箭射向雲梯，雲梯著火，上麵的士兵都被燒死；又用繩子把石磨吊起來，砸壞衝車。諸葛亮又造了百尺高的井闌向城裡射箭，用土塊填平護城河，想直接攀城，郝昭就在城裡又築了一道城牆。諸葛亮再挖地道想通到城裡，郝昭就在城裡橫向挖溝截斷地道。雙方晝夜激戰二十多天，曹真派將軍費耀等人前來救援。曹睿把張合從方城召來，讓他進攻諸葛亮，還親自到河南城，擺酒為張合送行，問：“等將軍趕到，諸葛亮會不會已經拿下陳倉了？”張合知道諸葛亮深入敵境，糧草難以持久，掐指一算說：“等我趕到，諸葛亮肯定已經退走了。”張合日夜趕路，還沒到陳倉，諸葛亮就因糧草耗儘，率軍撤退。魏國將軍王雙追擊，被諸葛亮斬殺。曹睿下詔賜郝昭關內侯的爵位。
當初公孫康去世時，兒子公孫晃、公孫淵都還年幼，下屬就擁立他的弟弟公孫恭繼位。公孫恭懦弱無能，治理不好遼東。公孫淵長大後，脅迫公孫恭交出權力，並上書向朝廷報告此事。侍中劉曄說：“公孫氏從漢朝起就被重用，世代承襲官職，他們水路靠海，陸路依山，外部又和胡人、夷人相連，地處偏遠，很難控製。而且他們掌權已久，如果現在不除掉，日後必定成為禍患。要是等他們心懷二心、擁兵自重時再去討伐，就困難多了。不如趁公孫淵剛掌權，內部有黨羽也有仇敵，出其不意派兵征討，再公開懸賞招募，不用大動乾戈就能平定遼東。”但曹睿沒有聽從，反而封公孫淵為揚烈將軍、遼東太守。
吳王孫權任命揚州牧呂範為大司馬，可印信還沒下發，呂範就去世了。早年孫策讓呂範掌管財務，當時孫權年紀小，私下向呂範要東西，呂範一定向孫策彙報，不敢擅自答應，孫權為此對他有些不滿。孫權任陽羨長時，有私下的花費，孫策有時會查賬，功曹周穀就幫孫權做假賬，讓他不被責問，孫權當時很喜歡周穀。等孫權掌管大事後，因為呂範忠誠，就非常信任他；而周穀因做假賬，不被任用。
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太和三年公元229年）
春天，蜀漢諸葛亮派將領陳式攻打武都、陰平二郡，雍州刺史郭淮帶兵救援。諸葛亮親自出兵建威，郭淮被迫撤退，諸葛亮順利拿下二郡。後主劉禪再次冊封諸葛亮為丞相。