宣統元年（1909年）8月，魯迅歸國，任杭州、浙江兩級師範學堂生理學和化學教員兼任日本教員鈴木珪壽的植物學翻譯。
宣統二年（1910年）8月，任紹興中學堂教員兼監學。
1911年，寫個人的第一篇小說文言小說《懷舊》。
民國元年（1912年），臨時政府成立於南京，應教育總長蔡元培之邀，任教育部社會教育司第一科科長。
八月被大總統任命為北京政府教育部僉事。
從本年起至1917年，他大量抄古碑，輯錄金石碑帖，校對古籍，其中也對佛教思想進行了一定的研究。
民國六年（1917年）7月7日，因張勳複辟亂作，憤而離職，14日，亂平即返部。
民國七年（1918年）1月，參加《新青年》改組，任編委。
5月，以魯迅為筆名發表中國現代文學史上第一篇用現代體式創作的白話短篇小說《狂人日記》，載在《新青年》第四卷第五號。
民國九年（1920年），在北京大學，北京高等師範學校講授中國小說史，6月，讀《**宣言》中文譯本盛讚譯者，9月，發表小說《風波》。
民國十二年（1923年）8月，小說集《呐喊》出版；與弟弟周作人分居，遷至西四塔胡同61號居住，分居原因不明。
12月，作《娜拉走後怎樣》演講，兼任女師大，世界語學校教師；《中國小說史略》上冊出版。
民國十三年（1924年）7月，赴西安講《中國小說的曆史變遷》。
8月返京。11月，《語絲》周刊出版，魯迅在首期發表《論雷峰塔的倒掉》，自此魯迅成為《語絲》作家群的主將之一。
民國十四年（1925年），“女師大風潮”進一步升級，魯迅因支持進步學生正義鬥爭被教育總長章士釗免除僉事職務，同年，魯迅向平政院狀告章士釗。
民國十五年（1926年）3月，“三·一八慘案”發生。
4月，魯迅作《死地》《記念劉和珍君》等抨擊段祺瑞政府屠殺學生的罪行，遭追捕，避難於山本醫院。
避難期間筆耕不輟，8月，《彷徨》出版，赴廈門大學任國文係教授，12月辭職。
民國十六年（1927年），1月赴中山大學任教。
4月12日，“四一二反革命政變”發生，29日，營救進步學生無果憤然辭職。
8月，發表《魏晉風度及文章與藥及酒之關係》。
9月，致信台靜農，拒絕作為諾貝爾文學獎候選人，離開廣州赴上海，並與許廣平在上海開始同居生活。
12月，與梁實秋等人就“第三種人”、“自由人”發生論爭，雙方爭論持久，影響巨大。
民國十七年（1928年）春，參加中國革命互濟會。
本年，與創造社、太陽社大部分成員就“革命文學”問題展開論爭。
是年開始大量搜集馬克思主義著作，並為之翻譯。
同時開始提倡革命美術，倡導現代木刻運動。
民國十八年（1929年）9月27日，許廣平生子，魯迅為其取名“周海嬰”。
年底，與馮雪峰多次磋商組建“中國左翼作家聯盟。”
民國十九年（1930年）2月，中國自由運動大同盟成立，為發起人之一。
民國二十年（1931年）1月20日，柔石被逮，魯迅離寓避難，28日回舊寓。
民國二十一年（1932年）1月29日，遇戰事，在火線中。次日避居內山書店。
二月六日，由內山書店友護送至英租界內山支店暫避，與艾青等人發起“春地美術研究所”。
2月17日，蔡元培函邀赴宋慶齡宅，歡迎蕭伯納，作《為了忘卻的紀念》懷念柔石。
民國二十三年（1934年）1月，與鄭振鐸合編的《北平箋譜》出版。
民國二十五年（1936年）1月，肩及肋骨皆出現劇痛，最後的創新之作《故事新編》出版。
2月，開始續譯《死魂靈》第二部。
5月15日再發病，醫生診斷胃疾，自後發熱未愈，5月31日，史沫特萊女士引美國鄧醫生來診斷，情況不樂觀。
6月，身體略有好轉，魯迅及身邊的人都認為“魯迅先生好了”。
6月9日寫《答托洛斯基派的信》，8月5日寫《答徐懋庸並關於抗日統一戰線問題》，10月寫《因太炎先生而想起的二三事》，10月17日舊病複發，18日黎明前疾病發作，氣喘不止，1936年10月19日上午5時25分逝世。
在魯迅的個人生活中，有兩件事對他的打擊是沉重的。一個是他的婚姻生活，另一個就是與弟弟周作人的失和。
魯迅和周作人一直不願意向彆人談及此事從而也使得這件事越發的撲朔迷離，成為了中國現代文學史上最不可理解的事件。
多年來，研究界對此形成了“經濟說”、“失敬說”、“家庭糾紛說”等三種觀點。
第一種說法“經濟說”認為是周作人妻子羽太信子花錢過於大手大腳，致使家中往往入不敷出，最後使得兄弟產生罅隙。