據說在劉瑾當權的幾年中，枷號而死的就多達數千人。
在劉瑾的恐嚇之下，超過八成的官員見到劉瑾都要跪拜，而上一個專權宦官王振則隻受到約五成官員的跪拜，可見劉瑾的專權在明代又到了一個新高度。
在這種情況下，劉瑾貪汙受賄、結黨營私都是家常便飯，據說當時民間流傳大明有兩個皇帝——一個是“朱皇帝”，一個是“劉皇帝”；一個是“坐皇帝”，一個是“立皇帝”。
而劉瑾亦可能萌生不軌之心，他所豢養的餘明、餘倫、餘子仁等江湖術士稱劉瑾的侄兒劉二漢命相貴不可言，暗示他可以當皇帝；而劉瑾還結交陝西總兵曹雄，也被認為居心叵測。
劉瑾在專權過程中，得罪過的人自然不在少數，包括同為“八虎”的張永也同他反目。
正德五年（1510年），劉瑾推行清丈屯田的政策，寧夏巡撫安惟學、大理寺少卿周東在寧夏強推此項政策，追征錢糧、馬價，引發軍心不滿。
寧夏慶王府下的安化王朱寘鐇趁機於同年三月發難，殺死安惟學、周東及鎮守太監李增、監槍太監鄧玉、寧夏總兵薑漢等人，宣布起兵清君側，即鏟除劉瑾，並在檄文中曆數所劉瑾的種種罪惡。
劉瑾在向朱厚照報告朱寘鐇造反時，故意隱匿了朱寘鐇所發布的指斥自己的“偽令”“偽檄”。
四月，朱厚照讓楊一清總督軍務，張永為監軍太監，率領京營討伐叛軍。
五月二十二日，楊一清等行至華州，得知不願附逆的寧夏遊擊仇鉞計擒朱寘鐇的消息，隨後京營被召還，楊一清仍偕張永至寧夏安撫軍民，兩人在這一過程中相約鏟除劉瑾。
劉瑾亦通過自己的特務獲悉此事，準備陷害張永，然而還沒動手，張永就於八月十三日帶著朱寘鐇凱旋京師，朱厚照身著戎服，親至東安門迎接，在宮中並舉行大宴。
到了夜晚，劉瑾退出，張永趁機上奏劉瑾意圖謀反，並從袖中掏出寫有劉瑾十七條罪狀的奏疏。朱厚照大怒，說：“劉瑾負我！”
馬永成也附和張永，朱厚照便派四名身強力壯的長隨逮捕劉瑾。
朱厚照本無意殺劉瑾，但隨後在劉瑾家中抄出數百萬兩金銀、各種珍寶、私藏的衣甲和弓弩以及藏有兩把短刀的折扇，朱厚照便下令將劉瑾淩遲處死。
此後，朱厚照又重用錢寧、江彬等武人，但再沒有人像劉瑾那樣專權。
正德年間是明代中期民變比較頻繁的時期，大約爆發了30多次民變。
由於之前就積累的土地兼並和流民問題，疊加上正德年間劉瑾亂政等因素，造成正德中葉民變四起，尤其以四川、北直隸和江西最為嚴重。
四川先後爆發了劉烈起義、藍廷瑞起義、曹甫起義、廖麻子起義，被林俊、彭澤平定；北直隸爆發了劉六、劉七起義，他們在進攻北京失敗後，轉戰山東、河南、南直隸、湖廣，到正德七年（1512年）夏秋之際才被陸完剿滅。
朱厚照將為首的六名“亂黨”剝皮製成馬鞍。據此後他騎射之際，時常使用這個人皮馬鞍。江西農民起義則持續至正德十三年（1518年）才被王守仁平定。
正德十四年（1518年）二月二十五日，朱厚照又為自己加封太師，並命“朱壽”前往南北兩直隸、山東泰安州等處，敬獻香帛，為民祈福。
朱厚照打算南巡的消息傳開後，群情嘩然，內閣首輔楊廷和等群臣紛紛進諫此舉不僅擾亂民間，而且不利於皇帝人身安全。
百官在三月十三日、十五日在左順門外伏闕上書，請求收回成命。
三月二十日，朱厚照下令將黃鞏、陸震、夏良勝等諫阻最力的六人押送錦衣衛大牢。
同時，責令舒芬等107人在午門外罰跪五日，每日自卯時跪至酉時，並命令各衙門堂上官和錦衣衛官校監督諫諍官員的罰跪情況。
其後又命黃鞏與為舒芬等求情的大理寺寺正周敘等十餘人每天帶枷跪於午門五天。
三月二十五日，朱厚照對舒芬等107人施以廷杖三十，然後外放；四月十五日，朱厚照又對黃鞏、陸震、周敘等被關在錦衣衛大牢中的諫臣施以廷杖五十。
然後革職為民或降三級外調，其中陸震、李紹賢等十一人被廷杖致死。
不過南巡計劃也因群臣諫阻而被擱置。
五月，禦史蕭淮奏稱寧王朱宸濠謀反，朱厚照接受楊廷和的建議，仿效明宣宗處置趙王朱高燧的方式，派太監賴義、駙馬都尉崔元和都禦史顏頤壽前往南昌宣諭，要求朱宸濠獻還護衛、屯田，並不準再招納亡命。
朱厚照的寵臣錢寧與朱宸濠早有勾結，將此情況連忙通報朱宸濠，朱宸濠遂於六月十四日發難，自稱奉太後密旨，起兵監國，殺死不肯依附自己的江西巡撫孫燧和江西按察司副使許逵。
朱厚照於七月二十六日昭告天下，削朱宸濠爵位、屬籍，並禦駕親征，八月二十二日率軍啟程。
四天後，剛走到京郊涿州的朱厚照就接到南贛汀漳巡撫王守仁已擒獲朱宸濠的消息，將王守仁之奏疏留中，繼續率軍南下，南征由此變成南巡，後來朝臣得知王守仁平亂的消息，紛紛奏請回鑾，但朱厚照不聽。
另一方麵，先鋒許泰及監軍太監張忠等聲稱王守仁曾投靠朱宸濠，見朱宸濠難以成事才倒戈，又私吞寧王府所藏財寶，因此朱厚照對王守仁有所懷疑，拒絕了他北上獻俘的請求，派張永到杭州見王守仁，接收朱宸濠等人。
朱厚照一路經過保定、臨清、揚州，正德十四年十二月二十三日（1520年1月13日）抵達南京。
在南京，張忠、許泰便麵奏王守仁謀反。
朱厚照問他們有何證據，他們建議召王守仁來南京。
王守仁聞命即前往南京，但被張忠、許泰阻止，隻好前往九華山。
不過，朱厚照已了解王守仁赴召被阻的情況，不再懷疑，讓他返回南昌，處理善後事宜。
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