嘉靖四十五年十二月十四日（1567年1月23日），朱厚熜於乾清宮去世，在位四十五年，享年六十歲。
正德十六年三月十四日（1521年4月20日），明武宗駕崩。
由於明武宗沒有子嗣，在其彌留之際，首輔楊廷和預料到之後的繼承人問題，他援引《皇明祖訓》中“兄終弟及”的原則，在武宗駕崩後當天，楊廷和讓司禮監請太後懿旨，正式宣布朱厚熜為皇帝繼承人。
正德十六年三月十六（1521年4月22日），朝廷遣太監穀大用、韋彬、張錦、大學士梁儲、定國公徐光祚、駙馬都尉崔元、禮部尚書毛澄奉內閣擬定的明武宗遺詔前往安陸興王邸迎朱厚熜。
朱厚熜以興王的身份接見了使團並接受了太後的詔書，在王府接受諸臣行禮，隨後同使團前往京師。
在朱厚熜及使團到達北京城外的良鄉時，雙方發生了第一輪衝突。
禮臣建議朱厚熜尊孝宗為皇考，改稱興獻王為皇叔父，援引北宋程頤議濮王禮的先例向朱厚熜進言，朱厚熜不允。
根據朝廷禮官建議，請朱厚熜以皇太子的禮儀繼承皇位。
但朱厚熜並不接受，他對其右長史袁宗皋說：“遺詔以我嗣皇帝位，非皇子也。”
大學士楊廷和等請求朱厚熜聽從禮臣所出具的禮儀，由東安門入居文華殿，擇日登基，朱厚熜不同意。
雙方互不妥協，最後由皇太後令群臣上箋勸進，朱厚熜在郊外受旨，從大明門入，隨即在奉天殿即位。
明世宗入京後，初擬定年號為“紹治”，世宗未用，擬定年號為“嘉靖”。
正德十六年四月二十一日（1521年5月27日），朱厚熜正式即皇帝位，次年改元嘉靖。
明世宗繼位不久，即命禮臣一起商議興獻王的封號。
與楊廷和、毛澄為首的武宗舊臣們之間關於以誰為皇考（即宗法意義上的父親），以及明世宗生父尊號的皇統問題發生了長達三年半的禮儀之爭，史稱“大禮議”。
七月，進士張璁進言，請求明世宗“繼統不繼嗣”，請求尊崇生父，立興獻王廟於京師，明世宗命廷臣集議。
楊廷和等抗疏力爭，明世宗都不允許。明世宗不顧朝臣反對，於十月追尊生父興獻王為興獻帝，祖母憲宗貴妃邵氏為皇太後，母妃慈孝獻皇後為興獻後。
嘉靖元年（1522年）正月明世宗命稱孝宗為皇考，慈壽皇太後為聖母，興獻帝後為本生父母。
此事一直到嘉靖十七年（1538年）九月，興獻帝被追尊為“睿宗知天守道洪德淵仁寬穆純聖恭簡敬文獻皇帝”，並將興獻帝的牌位升袝太廟，排序在明武宗之上，改興獻王墓為顯陵，大禮議事件至此以明世宗的勝利最終結束。
明世宗繼位，就厘清明武宗在位時期的一係列弊政，政治上出現了清明的態勢。
重新錄用正德年間因為直言進諫而獲罪不用的諸臣，將明年的田租減半，自正德十五年以前未交的賦稅儘數豁免。
正德十六年（1521年）五月，罷大理銀礦。
於同月誅殺錢寧，六月誅殺江彬。釋放內苑的珍禽異獸，令之後不得進獻。
政治上，明世宗繼位後勤於政務，整頓朝綱，推行新政。
裁抑司禮監的權力，撤廢鎮守太監，嚴肅監察製度，嚴分廠衛與法司職權。
重視任用張璁、夏言等賢臣，他吸取了前朝宦官當權亂政的教訓，對宦官嚴加管束，中央集權得到複興和加強，使朝政為之一新。
明世宗也比較注意以人品和才乾選拔官員。
他多次降旨，要兩京大臣、科道及在外撫按官詢訪賢才，明世宗表示：“如果有才識優異堪當重任的，應當不拘資格，從公舉薦，吏部如果遇到空缺，也應當酌情簡用，不許避嫌推托。”
明世宗對外戚世襲封爵的製度作了變革，並成為永製。
嘉靖八年（1529年），吏部方獻夫奏稱：“明仁宗洪熙以來，開始封賜外戚，其後外戚一門出現很多權貴，他們的爵位大多世襲相傳。”
故而有大臣建議明世宗開始實行：已經封爵的貴戚隻令其一人終身，其子孫不得再承襲爵位。
今後皇親、駙馬，都不得再請求冊封爵位。
這項製度經世宗裁定後成為永製，即便是世宗之母蔣太後的娘家及其妻陳皇後的娘家亦不準承襲世爵。
經濟上，明世宗嚴懲貪贓枉法，勘查皇莊和勳戚莊園，還田於民。
明朝從弘治到正德，間或有人提到土地失額的嚴重性，但尚未引起朝野普遍的注意和討論。
嘉靖八年（1529年），霍韜奉命修會典。
他指出，從洪武到弘治，天下田畝已減強半。
嘉靖時期，在一些地區不同程度地實行了賦役製度改革。
嘉靖九年（1530年），桂萼在入參機務期間，曾上疏建策清查新增田地及編審徭役。
明世宗批準施行，這次改革，因次年桂萼因病乞休歸裡而未能進一步展開。
而桂萼所開創的將稅糧與徭役各審定交銀若乾，統一征收，以求均平的“一條鞭法”的改革效果是顯著的，為後世的賦役製度改革提供了借鑒。
文化上，明世宗即位後馬上整肅科舉製度，來確保選舉的良性發展；倡行三途並用，激勵士氣；整頓學政，來強化學校的教育功能。
明世宗執政前期，“資本主義”開始萌芽，文化和科技空前繁榮，優秀文學作品和傑出人物大量湧現，史稱“天下翕然稱治”。
但是及至明世宗中年，邊防費用日益增加，加上世宗大興土木、迷信禱祀，導致皇帑日益削減。
各個行業凋敝衰落，甚至變賣寺田，收贖軍罪，尚且不能滿足國家的財政需要，可見財政經濟已經到了崩潰的邊緣。
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