張居正為內閣首輔以後，朱翊鈞將內廷的事務托給馮保，“而大柄悉以委居正”。
對張居正不僅委以重任，而且尊禮有加，言必稱“元輔張先生”，或“張先生”，從不直呼其名。
隆慶六年（1572年）六月十九日，張居正剛剛走馬上任幾天，朱翊鈞就單獨召見他，共商大計。
由於明穆宗在位從沒有召見過大臣，所以這事在當時曾引起轟動，使廷臣看到朱翊鈞承業治國的精神和決心，又大大提高了張居正的威信
朱翊鈞從思想上到行動上，全力支持張居正，合力進行改革，推行萬曆新政。
政治改革的主要措施，是萬曆元年（1573年）推行的章奏“考成法”。
它是針對官僚作風和文牘主義而提出的，意在“尊主權，課吏職，信賞罰，一號令”，提高朝廷機構辦事效率。
按照考成法的要求，事必專任，立限完成；層層監督，各負其責。神宗說：“事不考成，何有底績。”
其時，因為朱翊鈞年幼，對祖製還不十分明白，不曉得個中的利害關係。
後來，他意識到張居正的權力過大，“幾乎震主”，這無疑是一個重要原因。
經濟領域的改革，一是清丈全國田畝；二是推廣“一條鞭法”。
萬曆六年（1578年）十一月，朱翊鈞下令在福建行省進行試點。
至萬曆八年（1580年）九月，福建“清丈田糧事竣”。
朱翊鈞與張居正因勢利導，趁熱打鐵，立即通行全國清丈。
戶部奉旨就清丈範圍、職責、政策、方法、費用、期限等製定了八項規定，於同年十一月下發各地。
至萬曆十年（1582）十二月，各省均按三年期限基本完成，總計支出新增一百四十餘萬頃。
推廣“一條鞭法”，是當時經濟改革的又一個重要舉措。
萬曆九年（1581年），一條鞭法已在全國各地“儘行之”。
這標誌著整個張居正改革已經取得了重大勝利。
萬曆朝的前十年，在幼年朱翊鈞的支持下，張居正在政治上、經濟上進行大刀闊斧的改革，政府麵貌煥然一新，經濟狀況也大為改善。
萬曆十年（1582年）六月，一代名臣張居正病逝，朱翊鈞從此開始親政。
這次改革，始於萬曆元年（1573年），至萬曆十年（1582年）基本結束。
它是明中葉以來地主階級革新自救運動的繼續和發展，也是明後期政治、經濟關係新變動的深刻反映。
其範圍，覆蓋政治、經濟諸方麵。具體步驟是，前五年以政治改革為重點，後五年以經濟改革為主要任務。
十年改革取得了非常大的成就，扭轉了正德、嘉靖兩朝以來形成的頹勢。
朱翊鈞親政後，主持了著名的“萬曆三大征”。
先後在明王朝西北、西南邊疆和朝鮮展開的三次大規模軍事行動；分彆為李如鬆（李成梁長子）平定蒙古人哱拜叛變的寧夏之役，李如鬆、麻貴抗擊日本豐臣秀吉政權入侵的朝鮮之役，以及李化龍平定苗疆土司楊應龍叛變的播州之役，鞏固了漢家疆土。
後世有說明軍雖均獲勝，但軍費消耗甚巨。
而三大征實際軍費則由內帑和太倉庫銀足額撥發，三大征結束後，內帑和太倉庫仍有存銀。
萬曆十四年（1586年）十一月，朱翊鈞開始沉湎於酒色之中，身體虛弱，每況愈下。
因此，朱翊鈞執政中後期，幾乎很少上朝。
他處理政事的主要方法是通過諭旨的形式向下麵傳遞。“萬曆三大征”中邊疆大事的處理，都是通過諭旨的形式，而不是大臣們所希望的“召對”形式。
在三大征結束之後，朱翊鈞對於大臣們的奏章的批複，似乎更不感興趣了。
同年，禮部主事盧洪春奏曰：朱翊鈞“日夜縱飲作樂”。從同年起，為爭立皇太子，演成了曠日持久的“國本之爭”。
明末官僚隊伍中黨派林立，門戶之爭日盛一日，互相傾軋。
東林黨、宣黨、昆黨、齊黨、浙黨，名目眾多。
在東林黨爭無休無止之時，由於明神宗私愛貴妃鄭氏之子、福王朱常洵，堅持其王府莊田“務足四萬頃之數”，才肯讓其出京之國，於是在朝廷又掀起了一場長達七八年之久的福王莊田之爭。
福王之國洛陽剛剛過了一年，萬曆四十三年（1615年）五月初四日酉時，又發生了晚明曆史上著名的梃擊案，作案的是一個名叫張差的薊州男子，史稱“梃擊案”。
起初，皇太子也以為“必有主使”。
是時，鄭貴妃一再指天發誓，自明無他。
朱翊鈞見事涉鄭氏，加上多年來人們一直議論他不善待皇太子，感到事情重大，怕火燒自己，很快就親自定張差為“瘋癲奸徒”，並命“毋得株連無辜，致傷天和”，隻處決張差及與之有關的太監龐保、劉成二人。
並特地為此於同月二十八日，一反常態，二十五年來第一次召見大臣，宣布他的命令，將此案草草收場。
因立太子之事與內閣爭執長達十餘年，最後索性三十年不出宮門、不理朝政、不郊、不廟、不朝、不見、不批、不講。
萬曆十七年（1589年），朱翊鈞不再接見朝臣，內閣出現了“人滯於官”和“曹署多空”的現象。
至於貪財一事，朱翊鈞他在親政以後，查抄了馮保、張居正的家產，就讓太監張誠全部搬入宮中，歸自己支配。
為了掠奪錢財，他派出宦官擔任礦監稅使，四處搜刮民財。
萬曆二十五年（1597年），右副都禦史謝傑批評朱翊鈞荒於政事，親政後政不如初：“陛下孝順父母、尊祖、好學、勤政、敬天、愛民、節約開支、聽取意見、親人和賢人，都不能夠像當初一樣。”
以至於朱翊鈞在位中期以後，方入內閣的廷臣不知皇帝長相如何，於慎行、趙誌皋、張位和沈一貫等四位國家重臣雖對政事憂心如焚，卻無計可施，僅能以數太陽影子長短來打發值班的時間。
萬曆四十年（1612年），南京各道禦史上疏：“中央機構空虛，各種事務荒廢，皇上深居二十多年，從來沒有一次接見大臣，天下將有陸沉之憂。”
首輔葉向高卻說皇帝一日可接見福王兩次。
萬曆四十五年（1617年）十一月，部、寺大官十缺六、七，風憲重地空署幾年，六科隻剩下四個人，十三道隻剩下五人。
萬曆中期後雖然不上朝，但是不上朝之後並沒有宦官之亂，也沒有外戚乾政，也沒有嚴嵩這樣的奸臣，朝內黨爭也有所控製，萬曆對於日軍攻打朝鮮、女真入侵和梃擊案都有反應，表示雖然忽略一般朝政，還是關心國家大事，並透過一定的方式控製朝局。（www.101novel.com）