當朱翊鈞身居深宮，對諸事皆不聞不問時，內廷和外廷之間的紛爭愈演愈烈。
與此同時，遼東的後金迅速崛起，頻繁出兵南侵，向明軍發起攻擊，遼東戰爭爆發。
萬曆四十四年（1616年）正月初一，後金政權正式建國，成為明朝的一大威脅。
自此，明朝在遼東的局勢日益惡化。
尤其是在東征援朝戰爭和礦稅使高淮擾亂遼東之後，遼東邊境空虛，軍民生活困苦，物資供應艱難，再加上明神宗用人不當，明軍屢戰屢敗。
萬曆四十七年（1619年）三月的薩爾滸之戰中，明軍四路大軍，有三路全軍覆沒，損失九萬兵力，敗局已定。
遼東戰爭每年需要耗費約四百餘萬兩銀子，為了支付這筆巨額軍費，朱翊鈞自萬曆四十六年九月起，先後三次下令在全國範圍內加征田賦，這一舉措被稱為“遼餉”。
明末的三餉（遼餉、剿餉、練餉）加派自此開始。
然而，加派不僅於事無補，反而引發了全國人民的強烈不滿，他們紛紛投身於反對明朝的浪潮中。
朱翊鈞也因此情緒低落，憂心忡忡。
萬曆四十八年（1620年）三月，朱翊鈞因長期沉溺於酒色，加之遼東戰敗和國事困擾，終於一病不起。
七月二十一日，神宗在弘德殿駕崩，享年五十八歲。
二十二日舉行喪禮，二十三日頒布遺詔，命皇太子朱常洛繼位。
九月初十日，尊神宗為神宗範天合道哲肅敦簡光文章武安仁止孝顯皇帝，廟號神宗，十月初三日，神宗被安葬於定陵。
隆慶六年（1572年），朱翊鈞即位，關於早朝這一儀式有了折中的變通之法。
大學士張居正奉旨安排，每旬逢三、六、九日早朝，餘日免朝，以便年輕的皇帝有更多時間研讀聖賢經典。
此規定已執行近十五年，而後，奉旨免朝的日子愈發增多。
與此同時，其他禮儀，如各類祭掃，皇帝也常不能躬親，而遣官代祭。
事實上，神宗的早朝，即便依規舉行，也較前代簡省許多。
先是早朝地點鮮少在正殿，且通常情況下，早朝官員都集結於宣治門，而非經午門，所有駿馬馴象的儀仗也儘皆減免。
其次，禦前陳奏也漸成形式，因所有陳奏內容均已書麵上呈，僅有需全體官員知悉之事，才會在早朝時宣誦。
自萬曆九年（1581年）至萬曆十年（1582年），張居正未曾請假，始終堅持辦公。
次年二月，張居正舊疾複發，雖經名醫診治，然其自知“精力已竭”，“不過行屍走肉罷了”！萬曆十年（1582年）六月二十日，張居正病逝。
朱翊鈞為之輟朝一日，賜予張居正無上殊榮：諡文忠，贈上柱國銜，蔭一子為尚寶司丞，賞喪銀五百兩。
然而，兩年之後的萬曆十二年（1584年）八月，朱翊鈞在都察院參劾張居正的奏疏中批示道：“張居正誣蔑親藩，侵奪王墳府第，管製言官，蒙蔽我聰明。專權亂政，欺騙主上忘恩負義，謀劃國家不忠。本會斷棺戮屍，念效勞有年，姑且免去全部法追論。”
此時張居正一家已經被抄家，張府的人口中，一些老弱婦孺因來不及退出而被困於張府，餓死十餘口。
張居正八十歲的老母親，還是在首輔大學士申時行的請求下，才得以留下一所空宅和十頃田地。
估計張居正恐怕萬萬想不到，他在死後竟然會遭到自己一手扶持的神宗如此無情的懲處。
朱翊鈞這種一百八十度的態度大轉變，既是他長久處於張居正約束下的發泄，同樣也是他樹立自己權威的開始，推倒張居正，他的皇帝權威才能樹立起來。
從萬曆二十年（1592年）至二十七年（1599年），朝鮮遭受日本侵略，王京淪陷，八道已失七道，僅剩靠近明朝邊境的義州一帶尚存。
朝鮮告急，懇請明朝出兵援助，“求援使者，於道上絡繹不絕”。
朱翊鈞深知唇亡齒寒之理，遂決定派兵赴朝，援朝抗倭。此戰爭斷續綿延，曆經七年有餘。
最終，因豐臣秀吉去世，日本將侵朝日軍撤出朝鮮，明軍獲勝而歸。
萬曆十七年（1589年），播州宣慰司使楊應龍發動叛亂，朱翊鈞遣兵平叛。
這場戰爭斷斷續續，直至萬曆二十八年（1600年），最終以明軍八路進兵，四月大捷，平定楊應龍之亂告終。
萬曆四十六年（1618年）四月十三日，建州女真首領努爾哈赤發布“七大恨”，舉兵反明，建立後金政權。
女真攻克撫順，震驚朝野。
萬曆四十七年（1619年），遼東經略楊鎬四路進攻努爾哈赤，於薩爾滸之戰大敗，四萬餘人戰死，開原、鐵嶺淪陷，京城燕京震動。
朱翊鈞任用熊廷弼鎮守遼東，屯兵築城，方才稍微穩定了東北局勢。
清丈田畝，又稱“清丈田糧”，旨在糾治田製混亂之弊。
此乃繼朱元璋之後的又一次全國性土地清丈。
朱元璋時期的那次大清丈，與“賦役黃冊”相配套，編造了“魚鱗圖冊”，為明代田賦征收奠定了基本框架。
然而，至明中葉以後，“魚鱗圖冊”已麵目全非，賦役征派日益不均，國家賦稅收入日減，“私室日富，公室日貧，國匱民窮”，田畝清丈勢在必行。
與明代其他重要經濟改革相同，此次清丈亦首先自東南沿海地區發起。
萬曆六年（1578年）十一月，朱翊鈞下令在福建試點。
其核心問題在於改變有田者不納稅糧、無田者苦於賠納的怪象，使田畝與稅糧掛鉤。
由於朱翊鈞態度堅決，張居正指導有方，堅決排除阻力，試點工作進展順利。
萬曆八年（1580年）九月，福建清丈田糧工作完成後。
神宗與張居正順時而動，乘勝追擊，即刻下令全國清丈。
戶部奉旨就清丈範圍、職責、政策、方法、費用、期限等製定八項規定，同年十一月下發各地。
至萬曆十年（1582年）十二月，各省均按三年之期基本完成，總計新增一百四十餘萬頃。
部分地區還重新編造了“魚鱗圖冊”。
此乃明代田製與賦製的又一次綜合整治，成效顯著。
然其不足之處在於，部分地區為“求畝多”，不實事求是，采用小弓丈量，導致新的“虛額”出現，加重了小民負擔。
自張居正死後，朱翊鈞開始通過向各地征收礦稅銀的方式，增加內庫的內帑。
在此以前，內庫主要收入為金花銀，即依靠南直隸地區的田賦。
不過內庫所有收支最終仍由戶部負責，並對皇帝的使用進行嚴格的乾預和管理。
礦稅銀除補貼內帑用於宮廷膳食以外，更多則用於國家開支，尤其是邊鎮用錢。